Pembrolizumab (MK-3475) chez les patients atteints de gliome malin récurrent avec un phénotype hypermutateur

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de gliome malin par l'établissement d'inscription :

  • Tumeurs de grade IV de l'OMS (GBM ou ses variantes)
  • astrocytome anaplasique de grade III de l'OMS ou tumeurs oligodendrogliales ou
  • Gliomes de grade II de l'OMS, si l'IRM montre une amélioration du contraste
• Récidive tumorale après un traitement antérieur, qui doit avoir inclus au moins une radiothérapie et une chimiothérapie cytotoxique. Il n'y a pas de limite sur le nombre de récidives précédentes ou de lignes de traitement.

• L'échantillon de tumeur précédemment obtenu présente un phénotype hypermutateur. Aux fins de cet essai, un phénotype hypermutateur est défini comme des tumeurs portant 30 mutations (mutations ponctuelles somatiques ou indel non synonymes) détectées par le MSK-IMPACT ou un séquençage de nouvelle génération comparable effectué dans un environnement CLIA. Sous réserve de l'approbation du chercheur principal MSK, les patients présentant moins de 30 mutations peuvent être éligibles s'ils présentent une mutation dans un gène de réparation des mésappariements ou d'autres mutations dans des gènes connus pour être associés à des phénotypes hypermutateurs ou à une instabilité microsatellite, y compris, mais sans s'y limiter, MLH1 , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD tel que déterminé par des méthodes validées, ou si une instabilité microsatellite est présente, identifiée par la réaction en chaîne par polymérase (PCR) ou d'autres méthodes validées.

  *Remarque : Le test MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling for Actionable Cancer Targets) est un profilage génomique de nouvelle génération effectué sur des tissus tumoraux fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) dans un laboratoire de service de diagnostic moléculaire certifié CLIA. IMPACT fournit une couverture complète des exons de 410 gènes liés au cancer et peut détecter les substitutions de bases, les petits indels, les modifications du nombre de copies et les réarrangements de gènes sélectionnés. Dans certains cas, des tests supplémentaires tels que le séquençage Sanger ou l'hybridation in situ par fluorescence (FISH) peuvent être nécessaires pour confirmer des résultats spécifiques détectés sur IMPACT. Les patients de MSK auront ce test pour déterminer leur éligibilité. L'utilisation d'autres techniques de séquençage de nouvelle génération validées pour l'éligibilité peut être envisagée, à condition qu'elles soient effectuées dans un laboratoire certifié CLIA et approuvées par le chercheur principal MSK.

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
• Être âgé de ≥ 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
• Un intervalle de ≥ 12 semaines à compter de la fin de la radiothérapie antérieure est requis, à moins qu'il n'y ait soit : i) confirmation histopathologique d'une tumeur récurrente, ou ii) nouveau rehaussement à l'IRM en dehors du champ de radiothérapie
• Un intervalle de ≥ 4 semaines après la dernière administration de tout agent expérimental ou de tout autre traitement avant la première dose de pembrolizumab
• Doit avoir récupéré (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables de tout traitement antérieur. Remarque : La résection chirurgicale d'une tumeur récurrente avant l'inscription est autorisée.
• Statut de performance de Karnofsky ≥ 70

• Démontrer le fonctionnement adéquat des organes comme ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement.

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/mcL
  • Plaquettes ≥100 000 / mcL
  • Hémoglobine ≥9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L sans transfusion ou dépendance à l'EPO (dans les 7 jours suivant l'évaluation)
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≥ 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 X la LSN institutionnelle
  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN
  • Albumine > 2,5 mg/dL
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (section de référence 9.7.2). Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• - Sujets nécessitant des doses supraphysiologiques croissantes ou chroniques de corticostéroïdes (> 10 mg / j d'équivalent prednisone) pour le contrôle de la maladie au moment de l'inscription
• Traitement antérieur ou en cours avec un agent anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
• A un diagnostic d'immunodéficience, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA)
• A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c.-à-d.

avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
• Incapable de subir une IRM du cerveau (c.-à-d. stimulateur cardiaque ou toute autre contre-indication aux IRM).
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A déjà reçu un traitement par bevacizumab