Pembrolizumab (MK-3475) en pacientes con glioma maligno recurrente con fenotipo hipermutador

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológicamente de glioma maligno por la institución de inscripción:

  • Tumores grado IV de la OMS (GBM o sus variantes)
  • Astrocitoma anaplásico de grado III de la OMS o tumores oligodendrogliales o
  • Gliomas de grado II de la OMS, si la resonancia magnética muestra realce de contraste
• Recidiva tumoral tras tratamiento previo, que debe haber incluido al menos radioterapia y una quimioterapia citotóxica. No hay límite en el número de recurrencias anteriores o líneas de tratamiento.

• La muestra de tumor obtenida previamente exhibe un fenotipo hipermutador. Para los fines de este ensayo, un fenotipo hipermutador se define como tumores que albergan 30 mutaciones (punto somático no sinónimo o mutaciones indel) detectadas por MSK-IMPACT o secuenciación de próxima generación comparable realizada en un entorno CLIA. Dependiendo de la aprobación del investigador principal de MSK, los pacientes con menos de 30 mutaciones pueden ser elegibles si muestran una mutación en un gen de reparación de errores de emparejamiento u otras mutaciones en genes que se sabe que están asociados con fenotipos hipermutadores o inestabilidad de microsatélites, incluido, entre otros, MLH1 , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD según lo determinado por métodos validados, o si hay inestabilidad de microsatélites, según lo identificado por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) u otros métodos validados.

  *Nota: El ensayo MSK-IMPACT (Perfil de mutación integrado para objetivos de cáncer accionables) es un perfil genómico de última generación realizado en tejido tumoral fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) en un laboratorio del Servicio de diagnóstico molecular certificado por CLIA. IMPACT proporciona una cobertura total de exones de 410 genes relacionados con el cáncer y puede detectar sustituciones de bases, indeles pequeños, alteraciones del número de copias y reordenamientos de genes seleccionados. En algunos casos, es posible que se requieran ensayos adicionales como la secuenciación de Sanger o la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) para confirmar los resultados específicos detectados en IMPACT. A los pacientes de MSK se les realizará este ensayo para determinar la elegibilidad. Se puede considerar el uso de otras técnicas de secuenciación de próxima generación validadas para la elegibilidad, siempre que se realicen en un laboratorio certificado por CLIA y estén aprobadas por el investigador principal de MSK.

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener ≥ 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
• Se requiere un intervalo de ≥ 12 semanas desde el final de la radioterapia previa a menos que haya: i) confirmación histopatológica de tumor recurrente, o ii) nuevo realce en la resonancia magnética fuera del campo de tratamiento de radiación
• Un intervalo de ≥ 4 semanas después de la última administración de cualquier agente en investigación o cualquier otro tratamiento antes de la primera dosis de pembrolizumab
• Debe haberse recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos de cualquier tratamiento anterior. Nota: Se permite la resección quirúrgica para tumores recurrentes antes de la inscripción.
• Estado funcional de Karnofsky de ≥ 70

• Demostrar una función adecuada de los órganos según se indica a continuación. Todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
  • Plaquetas ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de EPO (dentro de los 7 días de la evaluación)
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​X límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional
  • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN
  • Albúmina >2,5 mg/dL
  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o orina negativa. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (Sección de referencia 9.7.2). Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que requieren dosis suprafisiológicas crónicas o crecientes de corticosteroides (> 10 mg/d de equivalente de prednisona) para el control de la enfermedad en el momento del registro
• Tratamiento previo o actual con un agente anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia, incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir,

con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Incapaz de someterse a una resonancia magnética del cerebro (es decir, marcapasos o cualquier otra contraindicación para las resonancias magnéticas).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Ha recibido previamente tratamiento con bevacizumab