Pembrolizumab (MK-3475) hos pasienter med tilbakevendende malignt gliom med en hypermutatorfenotype

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av ondartet gliom ved å registrere institusjon:

  • WHO grad IV-svulster (GBM eller dens varianter)
  • WHO grad III anaplastisk astrocytom eller oligodendrogliale svulster eller
  • WHO grad II gliomer, hvis MR viser kontrastforsterkning
• Tumorresidiv etter tidligere behandling, som minst skal ha omfattet strålebehandling og én cellegiftbehandling. Det er ingen begrensning på antall tidligere tilbakefall eller behandlingslinjer.

• Tidligere oppnådd tumorprøve viser en hypermutatorfenotype. For formålet med denne studien er en hypermutatorfenotype definert som svulster som har 30 mutasjoner (ikke-synonyme somatiske punkt- eller indelmutasjoner) oppdaget av MSK-IMPACT eller sammenlignbar neste generasjons sekvensering utført i et CLIA-miljø. Betinget av godkjenning av MSK Principal Investigator, kan pasienter med mindre enn 30 mutasjoner være kvalifisert hvis de viser en mutasjon i et mismatch reparasjonsgen eller andre mutasjoner i gener som er kjent for å være assosiert med hypermutatorfenotyper eller mikrosatellitt-ustabilitet, inkludert men ikke begrenset til MLH1 , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD som bestemt ved validerte metoder, eller hvis mikrosatellitt-ustabilitet er tilstede, som identifisert ved polymerasekjedereaksjon (PCR) eller andre validerte metoder.

  *Merk: MSK-IMPACT-analysen (Integrated Mutation Profiling for Actionable Cancer Targets) er en neste generasjons genomisk profilering utført på formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorvev i et CLIA-sertifisert Molecular Diagnostic Service-laboratorium. IMPACT gir full eksondekning av 410 kreftrelaterte gener og kan oppdage basesubstitusjoner, små indeler, kopiantallsendringer og utvalgte genomorganiseringer. I noen tilfeller kan ytterligere analyser som Sanger-sekvensering eller fluorescens in situ-hybridisering (FISH) være nødvendig for å bekrefte spesifikke resultater påvist på IMPACT. Pasienter ved MSK vil ha denne analysen for å fastslå kvalifisering. Bruk av andre validerte neste generasjons sekvenseringsteknikker for kvalifisering kan vurderes, forutsatt at de utføres i et CLIA-sertifisert laboratorium og er godkjent av MSK Principal Investigator.

• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken.
• Være ≥ 18 år på dagen for undertegning av informert samtykke.
• Et intervall på ≥ 12 uker fra slutten av tidligere strålebehandling er nødvendig med mindre det er enten: i) histopatologisk bekreftelse av tilbakevendende svulst, eller ii) ny forsterkning på MR utenfor strålebehandlingsfeltet
• Et intervall på ≥ 4 uker etter siste administrering av et undersøkelsesmiddel eller annen behandling før første dose pembrolizumab
• Må ha kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger fra tidligere behandling. Merk: Kirurgisk reseksjon for tilbakevendende svulst før registrering er tillatt.
• Karnofsky ytelsesstatus på ≥ 70

• Vis tilstrekkelig organfunksjon som beskrevet nedenfor. Alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart.

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500 /mcL
  • Blodplater ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L uten transfusjon eller EPO-avhengighet (innen 7 dager etter vurdering)
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥ 60 mL/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN
  • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
  • Albumin >2,5 mg/dL
  • International Normalized Ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinnelige personer i fertil alder bør ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør være villige til å bruke to prevensjonsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin (Referanseseksjon 9.7.2). Fertile personer er de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært fri for menstruasjon i > 1 år.
• Mannlige forsøkspersoner bør godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien til 120 dager etter den siste dosen av studieterapien.

Ekskluderingskriterier:

• Personer som trenger eskalerende eller kroniske suprafysiologiske doser av kortikosteroider (> 10 mg/d prednisonekvivalent) for kontroll av sykdom på registreringstidspunktet
• Tidligere eller nåværende behandling med et anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har en diagnose av immunsvikt, inkludert humant immunsviktvirus (HIV) eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)
• Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden eller plateepitelkarsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhalskreft.
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs.

ved bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immundempende legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

• Har kjent historie med eller tegn på aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Kan ikke gjennomgå MR av hjernen (dvs. pacemaker eller andre kontraindikasjoner for MR).
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har tidligere fått behandling med bevacizumab