Pembrolizumab (MK-3475) u pacientů s recidivujícím maligním gliomem s hypermutátorovým fenotypem

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza maligního gliomu registrujícím pracovištěm:

  • Nádory WHO IV. stupně (GBM nebo jeho varianty)
  • WHO grade III anaplastický astrocytom nebo oligodendrogliální tumory popř
  • Gliomy II. stupně WHO, pokud MRI prokáže zvýšení kontrastu
• Recidiva nádoru po předchozí léčbě, která musela zahrnovat alespoň radioterapii a jednu cytotoxickou chemoterapii. Počet předchozích recidiv nebo linií léčby není omezen.

• Dříve získaný vzorek nádoru vykazuje fenotyp hypermutátoru. Pro účely této studie je fenotyp hypermutátoru definován jako nádory obsahující 30 mutací (nesynonymní somatické bodové nebo indelové mutace) detekované pomocí MSK-IMPACT nebo srovnatelné sekvenování nové generace provedené v prostředí CLIA. V závislosti na schválení hlavním zkoušejícím MSK mohou být způsobilí pacienti s méně než 30 mutacemi, pokud vykazují mutaci v genu pro opravu mismatch nebo jiné mutace v genech, o nichž je známo, že jsou spojeny s hypermutátorovými fenotypy nebo mikrosatelitní nestabilitou, včetně, ale bez omezení na MLH1. , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD, jak je stanoveno validovanými metodami, nebo je-li přítomna nestabilita mikrosatelitů, jak je identifikováno polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo jinými validovanými metodami.

  *Poznámka: Test MSK-IMPACT (Integrated Mutation Profiling for Actionable Cancer Targets) je genomové profilování nové generace prováděné na nádorové tkáni fixované ve formalínu a zalité v parafínu (FFPE) v laboratoři molekulární diagnostické služby s certifikací CLIA. IMPACT poskytuje plné exonové pokrytí 410 genů souvisejících s rakovinou a dokáže detekovat substituce bází, malé indely, změny počtu kopií a přeuspořádání vybraných genů. V některých případech mohou být vyžadovány další testy, jako je Sangerovo sekvenování nebo fluorescenční in situ hybridizace (FISH), aby se potvrdily specifické výsledky zjištěné na IMPACT. Pacienti v MSK budou mít tento test k určení způsobilosti. Pro způsobilost lze zvážit použití jiných validovaných sekvenačních technik nové generace za předpokladu, že jsou prováděny v laboratoři s certifikací CLIA a jsou schváleny hlavním zkoušejícím MSK.

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
• Být ve věku ≥ 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
• Je vyžadován interval ≥ 12 týdnů od ukončení předchozí radiační terapie, pokud nedojde k: i) histopatologickému potvrzení recidivujícího nádoru nebo ii) novému vylepšení na MRI mimo oblast radiační léčby
• Interval ≥ 4 týdny po posledním podání jakékoli hodnocené látky nebo jakékoli jiné léčby před první dávkou pembrolizumabu
• Musí se zotavit (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků jakékoli předchozí léčby. Poznámka: Chirurgická resekce pro recidivující nádor před zařazením je povolena.
• Stav výkonu podle Karnofsky ≥ 70

• Prokažte adekvátní funkci orgánů, jak je uvedeno níže. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500 /mcL
  • Krevní destičky ≥100 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na EPO (do 7 dnů od posouzení)
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 násobku ústavní horní hranice normy
  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
  • Albumin >2,5 mg/dl
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v moči nebo séru. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní medikace (Referenční část 9.7.2). Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty vyžadující eskalující nebo chronické suprafyziologické dávky kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) pro kontrolu onemocnění v době registrace
• Předchozí nebo současná léčba činidlem anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Má diagnózu imunodeficience, včetně viru lidské imunodeficience (HIV) nebo syndromu získané imunodeficience (AIDS)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj.

s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Nelze podstoupit MRI mozku (tj. kardiostimulátor nebo jakákoli jiná kontraindikace pro MRI).
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• V minulosti byl léčen bevacizumabem