Пембролизумаб (МК-3475) у пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой с гипермутаторным фенотипом

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз злокачественной глиомы при поступлении в учреждение:

  • Опухоли IV степени ВОЗ (GBM или ее варианты)
  • Анапластическая астроцитома III степени ВОЗ или олигодендроглиальные опухоли или
  • Глиомы II степени по ВОЗ, если МРТ показывает усиление контраста
• Рецидив опухоли после предшествующего лечения, которое должно включать как минимум лучевую терапию и одну цитотоксическую химиотерапию. Количество предыдущих рецидивов или линий лечения не ограничено.

• Ранее полученный образец опухоли проявляет гипермутаторный фенотип. Для целей данного исследования гипермутаторный фенотип определяется как опухоль, несущая 30 мутаций (несинонимичных соматических точечных или индел-мутаций), обнаруженных с помощью MSK-IMPACT или сравнимого секвенирования следующего поколения, выполненного в среде CLIA. При условии одобрения главным исследователем MSK пациенты с менее чем 30 мутациями могут иметь право на участие, если у них обнаружена мутация в гене репарации несоответствия или другие мутации в генах, о которых известно, что они связаны с гипермутаторными фенотипами или микросателлитной нестабильностью, включая, помимо прочего, MLH1. , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD, как определено утвержденными методами, или, если присутствует микросателлитная нестабильность, как определено полимеразной цепной реакцией (ПЦР) или другими проверенными методами.

  *Примечание. Анализ MSK-IMPACT (интегрированное профилирование мутаций для действенных раковых мишеней) представляет собой геномное профилирование нового поколения, выполняемое на фиксированной формалином и залитой в парафин (FFPE) опухолевой ткани в сертифицированной CLIA лаборатории службы молекулярной диагностики. IMPACT обеспечивает полный охват экзонов 410 генов, связанных с раком, и может обнаруживать замены оснований, небольшие вставки, изменения числа копий и реаранжировки отдельных генов. В некоторых случаях могут потребоваться дополнительные анализы, такие как секвенирование по Сэнгеру или флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), для подтверждения определенных результатов, полученных с помощью IMPACT. Пациенты в центре MSK будут проходить этот анализ для определения соответствия требованиям. Можно рассмотреть возможность использования других проверенных методов секвенирования нового поколения при условии, что они выполняются в лаборатории, сертифицированной CLIA, и одобрены главным исследователем MSK.

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
• Быть ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
• Интервал ≥ 12 недель после окончания предшествующей лучевой терапии требуется, если нет либо: i) гистопатологического подтверждения рецидива опухоли, либо ii) нового усиления на МРТ за пределами поля лучевой терапии.
• Интервал ≥ 4 недель после последнего введения любого исследуемого препарата или любого другого лечения до первой дозы пембролизумаба.
• Должен восстановиться (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от побочных эффектов любого предыдущего лечения. Примечание. Хирургическая резекция рецидива опухоли до включения в исследование разрешена.
• Карновский статус производительности ≥ 70

• Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как показано ниже. Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения.

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)
  • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≥ 60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения
  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
  • Альбумин > 2,5 мг/дл
  • Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT) ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (см. раздел 9.7.2). Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Субъекты, нуждающиеся в нарастающих или хронических супрафизиологических дозах кортикостероидов (> 10 мг / сут эквивалента преднизолона) для контроля заболевания на момент регистрации.
• Предшествующее или текущее лечение анти-CTLA-4, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имеет диагноз иммунодефицита, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (т.

с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.

• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Невозможно пройти МРТ головного мозга (т. кардиостимулятор или любое другое противопоказание для МРТ).
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Ранее получал лечение бевацизумабом