Pembrolizumab (MK-3475) bei Patienten mit rezidivierendem malignen Gliom mit einem Hypermutator-Phänotyp

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose eines malignen Glioms durch die aufnehmende Institution:

  • Tumore des WHO-Grads IV (GBM oder seine Varianten)
  • Anaplastisches Astrozytom WHO-Grad III oder oligodendrogliale Tumoren oder
  • Gliome WHO-Grad II, wenn die MRT eine Kontrastverstärkung zeigt
• Tumorrezidiv nach vorheriger Behandlung, die mindestens eine Strahlentherapie und eine zytotoxische Chemotherapie umfasst haben muss. Die Anzahl früherer Rezidive oder Behandlungslinien ist nicht begrenzt.

• Eine zuvor erhaltene Tumorprobe weist einen Hypermutator-Phänotyp auf. Für die Zwecke dieser Studie ist ein Hypermutator-Phänotyp definiert als Tumore mit 30 Mutationen (nicht-synonyme somatische Punkt- oder Indel-Mutationen), die durch MSK-IMPACT oder eine vergleichbare Next-Generation-Sequenzierung in einer CLIA-Umgebung nachgewiesen wurden. Vorbehaltlich der Genehmigung durch den Hauptprüfarzt von MSK können Patienten mit weniger als 30 Mutationen in Frage kommen, wenn sie eine Mutation in einem Mismatch-Reparaturgen oder andere Mutationen in Genen aufweisen, von denen bekannt ist, dass sie mit Hypermutator-Phänotypen oder Mikrosatelliten-Instabilität assoziiert sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf MLH1 , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD, wie durch validierte Methoden bestimmt, oder wenn Mikrosatelliteninstabilität vorhanden ist, wie durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder andere validierte Methoden identifiziert.

  *Hinweis: Der MSK-IMPACT-Assay (Integrated Mutation Profiling for Actionable Cancer Targets) ist ein genomisches Profiling der nächsten Generation, das an Formalin-fixiertem, Paraffin-eingebettetem (FFPE) Tumorgewebe in einem CLIA-zertifizierten Labor des Molecular Diagnostic Service durchgeführt wird. IMPACT bietet eine vollständige Exonabdeckung von 410 krebsbezogenen Genen und kann Basensubstitutionen, kleine Indels, Kopienzahländerungen und ausgewählte Genumlagerungen erkennen. In einigen Fällen können zusätzliche Assays wie Sanger-Sequenzierung oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) erforderlich sein, um spezifische Ergebnisse zu bestätigen, die auf IMPACT festgestellt wurden. Patienten bei MSK haben diesen Assay, um die Eignung zu bestimmen. Die Verwendung anderer validierter Next-Generation-Sequenzierungstechniken für die Eignung kann in Betracht gezogen werden, vorausgesetzt, sie werden in einem CLIA-zertifizierten Labor durchgeführt und vom MSK-Hauptprüfarzt genehmigt.

• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben.
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Ein Intervall von ≥ 12 Wochen nach dem Ende der vorherigen Strahlentherapie ist erforderlich, es sei denn, es gibt entweder: i) eine histopathologische Bestätigung eines rezidivierenden Tumors oder ii) eine neue Verstärkung im MRT außerhalb des Strahlenbehandlungsfelds
• Ein Intervall von ≥ 4 Wochen nach der letzten Verabreichung eines Prüfpräparats oder einer anderen Behandlung vor der ersten Pembrolizumab-Dosis
• Muss sich von unerwünschten Ereignissen einer früheren Behandlung erholt haben (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Hinweis: Die chirurgische Resektion bei rezidivierendem Tumor vor der Einschreibung ist zulässig.
• Karnofsky-Leistungsstatus von ≥ 70

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie unten beschrieben. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
  • Blutplättchen ≥100.000 / μl
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l ohne Transfusion oder EPO-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach Beurteilung)
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥ 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN
  • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN
  • Albumin >2,5 mg/dl
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten (Referenz Abschnitt 9.7.2). Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die zum Zeitpunkt der Registrierung eskalierende oder chronische supraphysiologische Dosen von Kortikosteroiden (> 10 mg/d Prednison-Äquivalent) zur Kontrolle der Krankheit benötigen
• Vorherige oder aktuelle Behandlung mit einem Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel.
• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche, einschließlich Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS)
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erfordert hat (d.h.

bei Anwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

• Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
• Unfähig, sich einer MRT des Gehirns zu unterziehen (d. h. Herzschrittmacher oder andere Kontraindikationen für MRTs).
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat zuvor eine Behandlung mit Bevacizumab erhalten