Pembrolizumab (MK-3475) bij patiënten met recidiverend kwaadaardig glioom met een hypermutatorfenotype

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van kwaadaardig glioom door inschrijvende instelling:

  • WHO-graad IV-tumoren (GBM of zijn varianten)
  • WHO graad III anaplastisch astrocytoom of oligodendrogliale tumoren of
  • WHO-graad II-gliomen, als MRI contrastversterking vertoont
• Tumorrecidief na eerdere behandeling, die minimaal bestralingstherapie en één cytotoxische chemotherapie moet hebben omvat. Er is geen limiet op het aantal eerdere recidieven of behandelingslijnen.

• Eerder verkregen tumormonster vertoont een hypermutator-fenotype. Voor de doeleinden van deze studie wordt een hypermutatorfenotype gedefinieerd als tumoren die 30 mutaties herbergen (niet-synonieme somatische punt- of indelmutaties) gedetecteerd door de MSK-IMPACT of vergelijkbare sequencing van de volgende generatie uitgevoerd in een CLIA-omgeving. Afhankelijk van goedkeuring door de hoofdonderzoeker van MSK, kunnen patiënten met minder dan 30 mutaties in aanmerking komen als ze een mutatie vertonen in een mismatch-reparatiegen of andere mutaties in genen waarvan bekend is dat ze verband houden met hypermutatorfenotypes of microsatellietinstabiliteit, inclusief maar niet beperkt tot MLH1 , MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD zoals bepaald met gevalideerde methoden, of als microsatellietinstabiliteit aanwezig is, zoals geïdentificeerd met polymerasekettingreactie (PCR) of andere gevalideerde methoden.

  *Opmerking: De MSK-IMPACT-assay (Integrated Mutation Profiling for Actionable Cancer Targets) is een genomische profilering van de volgende generatie die wordt uitgevoerd op in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel in een CLIA-gecertificeerd laboratorium voor moleculaire diagnostiek. IMPACT biedt volledige exondekking van 410 kankergerelateerde genen en kan basesubstituties, kleine indels, wijzigingen in het aantal kopieën en herschikkingen van geselecteerde genen detecteren. In sommige gevallen kunnen aanvullende assays zoals Sanger Sequencing of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) nodig zijn om specifieke resultaten te bevestigen die op IMPACT zijn gedetecteerd. Patiënten bij MSK zullen deze test ondergaan om te bepalen of ze in aanmerking komen. Het gebruik van andere gevalideerde sequencingtechnieken van de volgende generatie om in aanmerking te komen, kan worden overwogen, op voorwaarde dat ze worden uitgevoerd in een CLIA-gecertificeerd laboratorium en worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker van MSK.

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
• ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
• Een interval van ≥ 12 weken vanaf het einde van eerdere bestralingstherapie is vereist, tenzij er ofwel is: i) histopathologische bevestiging van recidiverende tumor, of ii) nieuwe verbetering op MRI buiten het veld van bestralingsbehandeling
• Een interval van ≥ 4 weken na de laatste toediening van een onderzoeksmiddel of een andere behandeling voorafgaand aan de eerste dosis pembrolizumab
• Moet hersteld zijn (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen van een eerdere behandeling. Opmerking: Chirurgische resectie voor recidiverende tumor voorafgaand aan inschrijving is toegestaan.
• Karnofsky-prestatiestatus van ≥ 70

• Demonstreer een adequate orgaanfunctie zoals hieronder beschreven. Alle screeningslaboratoria moeten binnen 14 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥100.000 / mcL
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l zonder transfusie of EPO-afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling)
  • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥ 60 ml/min voor patiënt met creatininespiegels > 1,5 x institutionele ULN
  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN OF direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN
  • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
  • Albumine >2,5 mg/dL
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie (zie sectie 9.7.2). Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
• Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die op het moment van registratie toenemende of chronische suprafysiologische doses corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalent) nodig hebben om de ziekte onder controle te krijgen
• Eerdere of huidige behandeling met een anti-CTLA-4-, anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie, waaronder het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of het verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids)
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
• Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z.

bij gebruik van ziekteveranderende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

• Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Kan geen MRI van de hersenen ondergaan (d.w.z. pacemaker of een andere contra-indicatie voor MRI's).
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Is eerder behandeld met bevacizumab