Pembrolizumab (MK-3475) 治疗具有超突变表型的复发性恶性神经胶质瘤患者

纳入标准：

• 入组机构经组织学确诊为恶性胶质瘤：

  • WHO IV 级肿瘤（GBM 或其变体）
  • WHO III 级间变性星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤或
  • WHO II 级神经胶质瘤，如果 MRI 显示对比增强
• 先前治疗后肿瘤复发，其中必须至少包括放射治疗和一种细胞毒性化疗。 对以前的复发次数或治疗线数没有限制。

• 先前获得的肿瘤样本表现出超突变表型。 出于本试验的目的，超突变表型被定义为携带 30 个突变（非同义体细胞点或插入缺失突变）的肿瘤，这些突变由 MSK-IMPACT 或在 CLIA 环境中执行的可比较的下一代测序检测到。 取决于 MSK 首席研究员的批准，突变少于 30 个的患者如果在错配修复基因中显示突变或在已知与超突变表型或微卫星不稳定性相关的基因中显示其他突变，包括但不限于 MLH1，则可能符合条件, MSH2, MSH6, PMS2, POLE, POLD 由经过验证的方法确定，或者如果存在微卫星不稳定性，则由聚合酶链反应 (PCR) 或其他经过验证的方法确定。

  *注意：MSK-IMPACT（可操作癌症靶点的综合突变分析）测定是在 CLIA 认证的分子诊断服务实验室中对福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织进行的下一代基因组分析。 IMPACT 提供了 410 个癌症相关基因的完整外显子覆盖，可以检测碱基替换、小插入缺失、拷贝数改变和选定的基因重排。 在某些情况下，可能需要额外的测定，例如 Sanger 测序或荧光原位杂交 (FISH) 来确认在 IMPACT 上检测到的特定结果。 MSK 斯隆的患者将进行此检测以确定是否合格。 可以考虑使用其他经过验证的下一代测序技术来获得资格，前提是它们是在 CLIA 认证的实验室中进行的，并且得到了 MSK 首席研究员的批准。

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
• 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
• 从之前的放疗结束后需要间隔≥ 12 周，除非有以下任一情况：i) 复发肿瘤的组织病理学确认，或 ii) 在放疗野外的 MRI 上有新的增强
• 在帕博利珠单抗首次给药之前，在最后一次给予任何研究药物或任何其他治疗后间隔≥ 4 周
• 必须已从任何先前治疗的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。 注意：允许在入组前对复发性肿瘤进行手术切除。
• Karnofsky 性能状态 ≥ 70

• 按照以下说明展示足够的器官功能。 所有筛选实验室应在治疗开始后 14 天内进行。

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500 /mcL
  • 血小板≥100,000 / mcL
  • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L，无输血或 EPO 依赖（评估后 7 天内）
  • 血清肌酐≤1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率（GFR 也可用于代替肌酐或 CrCl）≥ 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者
  • 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者，血清总胆红素 ≤ 1.5 X ULN 或直接胆红素 ≤ ULN
  • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤ 2.5 X ULN
  • 白蛋白 >2.5 毫克/分升
  • 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
  • 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 X ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 有生育能力的女性受试者的尿液或血清妊娠试验应该呈阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天停止异性恋活动（参考部分 9.7.2）。 有生育能力的受试者是那些未经过手术绝育或未月经超过 1 年的受试者。
• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内使用适当的避孕方法。

排除标准：

• 在注册时需要增加或长期超生理剂量的皮质类固醇（> 10 mg/d 泼尼松当量）以控制疾病的受试者
• 先前或当前使用抗 CTLA-4、抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物进行治疗。
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 被诊断患有免疫缺陷，包括人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
• 在过去 2 年内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即

使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。

• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
• 无法接受大脑 MRI（即 起搏器或 MRI 的任何其他禁忌症）。
• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
• 以前接受过贝伐珠单抗治疗