Wysoka dawka cytarabiny, a następnie pembrolizumab w nawrotowej/opornej AML

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie
2. > 18 lat i < 70 lat w dniu podpisania świadomej zgody
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
4. Mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie nawracającą AML, określoną przez ≥5% mieloblastów w aspiracie szpiku kostnego i/lub biopsji.
5. Musi otrzymać co najmniej 1 cykl terapii indukcyjnej AML pierwszego rzutu, w tym ciągłą infuzję cytarabiny + antracyklinę +/- kladrybinę lub etopozyd przez 1 lub 2 cykle lub liposomalną cytarabinę i daunorubicynę (CPX-351) lub dużą dawkę cytarabiny z lub bez fludarabiny, kladrybiny lub klofarabiny, > 4 cykle azacytydyny/decytabiny lub równoważnej terapii eksperymentalnej (ta ostatnia potwierdzona przez PI)
6. Cytoredukcja dozwolona z hydroksymocznikiem i/lub leukaferezą do 14 dni przed D1 leczenia w ramach LCCC1522. Pacjenci muszą być odstawieni od hydroksymocznika przez > 12 godzin przed D1 leczenia zgodnie z LCCC1522

7. Wykazać odpowiednią funkcję narządów, jak zdefiniowano poniżej. Wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 14 dni od D1 leczenia w ramach LCCC1522.

   Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl)-- ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce Suma w surowicy bilirubina ≤ 1,5 X ULN, chyba że jest to spowodowane chorobą Gilberta, hemolizą lub naciekiem białaczkowym LUB bilirubina bezpośrednia ≤ ULN u pacjentów z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 5 X ULN Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) — ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych lub pacjent ma rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe uznane przez badacza za spowodowane na białaczkę Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych lub u pacjenta występuje rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe uznane przez badacza za spowodowane białaczką

8. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki leczenia HiDAC i ponownie przed D1 leczenia pembrolizumabem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

9. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok. Dwie metody kontroli urodzeń mogą być dwiema metodami barierowymi lub metodą barierową i metodą hormonalną w celu zapobiegania ciąży. Pacjenci powinni rozpocząć stosowanie antykoncepcji od wizyty przesiewowej przez cały okres badania do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

   Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to typowa metoda antykoncepcji preferowana przez pacjentkę.

10. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od D1 HiDAC przez 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

    Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

11. Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność pacjenta do zrozumienia i przestrzegania procedur badania

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
2. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki HiDAC. Uwaga: dozwolone jest stosowanie steroidowych kropli do oczu począwszy od podania HiDAC.
3. Ma znaną historię aktywnego Bacillus tuberculosis (TB)
4. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
5. Miał wcześniej przeciwciała monoklonalne w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

6. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem. Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

   Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.

7. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej.
8. Ma rozpoznaną czynną białaczkę ośrodkowego układu nerwowego (OUN); pacjenci z wcześniej leczoną chorobą OUN mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów na aktywną chorobę w badaniu obrazowym przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki leczenia, a wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed D1 leczenia.
9. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
10. Ma dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub (nieinfekcyjne) zapalenie płuc w wywiadzie, które wymagało sterydów lub aktualne zapalenie płuc.
11. Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
12. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
13. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
14. był wcześniej leczony przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw antygenowi 4 związanemu z cytotoksycznymi limfocytami T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych)
15. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
16. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto jakościowe RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
17. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką próbnego leczenia Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
18. Ma niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi czynną i niekontrolowaną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną i niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu serca. Kwalifikują się pacjenci z infekcją w trakcie aktywnego leczenia i kontrolowaną antybiotykami.
19. Zdiagnozowano ostrą białaczkę promielocytową (APL, M3)

20. Otrzymanie poprzedniego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych; dozwolone jest otrzymanie wcześniejszego przeszczepu autologicznego w przypadku choroby AML lub innej niż AML

    -