Cytarabine à haute dose suivie de pembrolizumab dans la LAM récidivante/réfractaire

Critère d'intégration:

1. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai
2. > 18 ans et < 70 ans au jour de la signature du consentement éclairé
3. Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1
4. Avoir une LAM récurrente histologiquement ou cytologiquement confirmée, telle que définie par ≥ 5 % de myéloblastes dans l'aspiration et/ou la biopsie de la moelle osseuse.
5. Doit avoir reçu au moins 1 cycle de traitement d'induction pour la LAM de première intention, y compris la perfusion continue de cytarabine + anthracycline +/- cladribine ou étoposide pendant 1 ou 2 cycles, ou la cytarabine liposomale et la daunorubicine (CPX-351), ou la cytarabine à haute dose avec ou sans fludarabine, cladribine ou clofarabine, > 4 cycles d'azacitidine/décitabine ou traitement expérimental équivalent (ce dernier tel que confirmé par l'IP)
6. Cytoréduction autorisée avec hydroxyurée et/ou leucaphérèse jusqu'à 14 jours avant le J1 du traitement sous LCCC1522. Les patients doivent être hors hydroxyurée pendant > 12 heures avant le J1 du traitement sous LCCC1522

7. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 14 jours suivant le J1 du traitement selon LCCC1522.

   Créatinine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) - ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X la LSN institutionnelle Total sérique bilirubine ≤ 1,5 X LSN sauf si elle est due à la maladie de Gilbert, à une hémolyse ou à une infiltration leucémique OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN Aspartate Aminotransférase (AST) (SGOT) et Alanine Aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 5 X LSN Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) - ≤ 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ou que le patient a disséminé une coagulation intravasculaire jugée due par l'investigateur à la leucémie Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN à moins que le sujet ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants ou que le patient a une coagulation intravasculaire disséminée considérée par l'investigateur comme étant due à la leucémie

8. La femme en âge de procréer doit avoir une grossesse urinaire ou sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose de traitement HiDAC et à nouveau avant le J1 du traitement par pembrolizumab. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

9. Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an. Les deux méthodes contraceptives peuvent être deux méthodes de barrière ou une méthode de barrière plus une méthode hormonale pour prévenir la grossesse. Les sujets doivent commencer à utiliser le contrôle des naissances à partir de la visite de dépistage tout au long de la période d'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

   Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit de la méthode de contraception préférée par le mode de vie habituel du sujet.

10. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par J1 de HiDAC jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

    Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

11. Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du patient à comprendre et à se conformer aux procédures de l'étude

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
2. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de traitement HiDAC. Remarque : l'utilisation de collyres stéroïdiens à partir du moment de l'administration de HiDAC est autorisée.
3. A des antécédents connus de bacille tuberculeux actif (TB)
4. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients
5. A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

6. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré. Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

   Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.

7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.
8. A une leucémie active connue du système nerveux central (SNC); les sujets atteints d'une maladie du SNC précédemment traitée peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans signe de maladie active par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose de traitement, et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), qu'ils n'aient aucun signe d'apparition ou d'élargissement métastases cérébrales, et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le J1 du traitement.
9. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
10. Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou des antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou une pneumonie actuelle.
11. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
12. A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
13. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
14. A reçu un traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-Cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4) (y compris ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle)
15. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
16. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN qualitatif du virus de l'hépatite C (VHC) est détecté).
17. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
18. A une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active et non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable et une arythmie cardiaque symptomatique non contrôlée. Les patients infectés sous traitement actif et contrôlés avec des antibiotiques sont éligibles.
19. Diagnostiqué avec une leucémie aiguë promyélocytaire (APL, M3)

20. Réception d'une précédente allogreffe de cellules souches ; la réception d'une greffe autologue antérieure pour une maladie AML ou non-AML est autorisée

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