Vysoká dávka cytarabinu následovaná pembrolizumabem u relapsující/refrakterní AML

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem
2. > 18 let a < 70 let v den podpisu informovaného souhlasu
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
4. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou recidivující AML definovanou ≥5 % myeloblastů v aspirátu kostní dřeně nebo biopsii.
5. Musí dostat alespoň 1 cyklus indukční terapie pro AML v první linii včetně cytarabinu kontinuální infuze + antracyklin +/- kladribin nebo etoposid po dobu 1 nebo 2 cyklů, nebo lipozomální cytarabin a daunorubicin (CPX-351), nebo vysokou dávku cytarabinu s nebo bez fludarabinu, kladribinu nebo klofarabinu, > 4 cykly azacitidinu/decitabinu nebo ekvivalentní experimentální terapie (poslední, jak potvrdila PI)
6. Cytoredukce povolena hydroxymočovinou a/nebo leukaferézou po dobu až 14 dnů před D1 léčby podle LCCC1522. Pacienti musí být bez hydroxyurey po dobu > 12 hodin před D1 léčby podle LCCC1522

7. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže. Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od D1 léčby podle LCCC1522.

   Sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) – ≥ 60 ml/min pro subjekt s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní ULN Celková hladina séra bilirubin ≤ 1,5 X ULN, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou, hemolýzou nebo leukemickou infiltrací NEBO Přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)≤SGLN Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) - ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií nebo pokud pacient nemá roztroušenou intravaskulární koagulaci, kterou zkoušející považuje za nutnou na leukémii Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií nebo pokud pacient má roztroušenou intravaskulární koagulaci, kterou výzkumník považuje za způsobenou leukémií

8. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky léčby HiDAC a znovu před D1 léčby pembrolizumabem. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

9. Ženy ve fertilním věku by měly být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok. Tyto dvě metody antikoncepce mohou být dvě bariérové ​​metody nebo bariérová metoda plus hormonální metoda k prevenci těhotenství. Subjekty by měly začít používat antikoncepci od screeningové návštěvy během období studie až do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.

   Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o antikoncepci upřednostňovanou obvyklým způsobem života.

10. Muži musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje D1 HiDAC do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.

    Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

11. Schopnost pacienta porozumět postupům studie a dodržovat je, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
2. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou léčby HiDAC. Poznámka: Použití steroidních očních kapek počínaje aplikací HiDAC je povoleno.
3. Má známou anamnézu aktivní Bacillus tuberkulózy (TB)
4. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
5. Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve.

6. Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

   Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

7. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
8. Má známou aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS); subjekty s dříve léčeným onemocněním CNS se mohou účastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez známek aktivního onemocnění zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozkové metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před D1 léčby.
9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
10. Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo anamnézu (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
11. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
12. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
13. je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
14. byl dříve léčen protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo anti-cytotoxickým antigenem 4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA-4) (včetně ipilimumabu nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů)
15. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
16. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována kvalitativní RNA viru hepatitidy C (HCV).
17. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
18. Má nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, aktivní a nekontrolované infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris a nekontrolované symptomatické srdeční arytmie. Vhodné jsou pacienti s infekcí v aktivní léčbě a kontrolovaní antibiotiky.
19. Diagnóza akutní promyelocytární leukémie (APL, M3)

20. Příjem předchozí alogenní transplantace kmenových buněk; příjem předchozího autologního transplantátu pro AML nebo non-AML stav je povolen

    -