Pembrolizumab i chemioterapia indukcyjna w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (badanie PICH) (PICH)
Terapia indukcyjna docetakselem, cisplatyną, 5-fluorouracylem i pembrolizumabem w nieleczonym miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (pembrolizumab i chemioterapia indukcyjna w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi. Badanie PICH)
Nierandomizowane, otwarte badanie kliniczne fazy I/II, jednoramienne, wieloośrodkowe, obejmujące docetaksel (T), cisplatynę (P), 5-fluorouracyl (K) i pembrolizumab co 21 dni przez 3 cykle, a następnie radioterapię (RT ) w skojarzeniu z karboplatyną w nieleczonym, nieoperacyjnym, miejscowo zaawansowanym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC).
Połączenie TPF i pembrolizumabu będzie nosiło nazwę TP²F.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Znaczenie nienaruszonego nadzoru immunologicznego w kontrolowaniu wzrostu transformacji nowotworowej jest znane od dziesięcioleci. Zgromadzone dowody wskazują na korelację między limfocytami naciekającymi guz (TIL) w tkance nowotworowej a korzystnym rokowaniem w różnych nowotworach złośliwych. W szczególności obecność komórek T CD8+ i stosunek efektorowych komórek T CD8+ do regulatorowych komórek T FoxP3+ wydaje się korelować z poprawą rokowania i długoterminowym przeżyciem w wielu guzach litych.
Interakcja receptor-ligand PD-1 jest głównym szlakiem przejmowanym przez nowotwory w celu stłumienia kontroli immunologicznej. Normalną funkcją PD-1, wyrażanej na powierzchni komórek aktywowanych limfocytów T w zdrowych warunkach, jest obniżanie niepożądanej lub nadmiernej odpowiedzi immunologicznej, w tym reakcji autoimmunologicznych. PD-1 (kodowany przez gen Pdcd1) jest członkiem nadrodziny Ig spokrewnionym z CD28 i CTLA-4, który, jak wykazano, negatywnie reguluje sygnalizację receptora antygenu po zaangażowaniu jego ligandów (PD-L1 i/lub PD L2). Struktura mysiego PD-1 została rozwiązana. PD-1 i członkowie rodziny to glikoproteiny transbłonowe typu I zawierające domenę Ig typu zmiennego (typu V) odpowiedzialną za wiązanie liganda i ogon cytoplazmatyczny, który jest odpowiedzialny za wiązanie cząsteczek sygnałowych. Cytoplazmatyczny ogon PD-1 zawiera 2 motywy sygnalizacyjne oparte na tyrozynie, motyw hamowania oparty na tyrozynie immunoreceptora (ITIM) i motyw przełączania oparty na tyrozynie immunoreceptora (ITSM). Po stymulacji komórek T, PD 1 rekrutuje fosfatazy tyrozynowe SHP-1 i SHP-2 do motywu ITSM w swoim cytoplazmatycznym ogonie, co prowadzi do defosforylacji cząsteczek efektorowych, takich jak CD3ζ, PKCθ i ZAP70, które biorą udział w CD3 T- kaskada sygnalizacji komórkowej. Mechanizm, za pomocą którego PD-1 w dół moduluje odpowiedzi komórek T, jest podobny, ale różni się od mechanizmu CTLA-4, ponieważ obie cząsteczki regulują nakładający się zestaw białek sygnałowych. Wykazano, że PD-1 ulega ekspresji na aktywowanych limfocytach, w tym na obwodowych komórkach T CD4+ i CD8+, komórkach B, limfocytach T i komórkach NK. Ekspresję wykazano również podczas rozwoju grasicy na komórkach T CD4-CD8- (podwójnie ujemnych), jak również na podzbiorach makrofagów i komórek dendrytycznych. Ligandy dla PD-1 (PD-L1 i PD-L2) ulegają konstytutywnej ekspresji lub mogą być indukowane w różnych typach komórek, w tym w komórkach niehematopoetycznych (różne komórki nowotworowe i komórki zrębu), jak również hematopoetycznych komórkach mieloidalnych (dendrytycznych komórki i makrofagi…). Oba ligandy są receptorami transbłonowymi typu I, zawierającymi domeny podobne do IgV i IgC w regionie zewnątrzkomórkowym i zawierają krótkie regiony cytoplazmatyczne bez znanych motywów sygnałowych. Wiązanie któregokolwiek z ligandów PD-1 z PD-1 hamuje aktywację komórek T wyzwalaną przez receptor komórek T. PD-L1 ulega ekspresji na niskim poziomie w różnych tkankach niehematopoetycznych, zwłaszcza w śródbłonku naczyń, podczas gdy białko PD-L2 jest wykrywalne jedynie w komórkach prezentujących antygen znajdujących się w tkance limfatycznej lub w przewlekłym środowisku zapalnym. Uważa się, że PD-L2 kontroluje aktywację immunologicznych komórek T w narządach limfatycznych, podczas gdy PD-L1 służy do tłumienia nieuzasadnionej funkcji komórek T w tkankach obwodowych. Chociaż zdrowe narządy wykazują niewielką (jeśli w ogóle) ekspresję PD-L1, wykazano, że w różnych nowotworach zachodzi ekspresja tego inhibitora limfocytów T w dużych ilościach. Sugeruje się, że PD-1 reguluje ekspansję limfocytów T specyficzną dla nowotworu u pacjentów z czerniakiem (MEL). Sugeruje to, że szlak PD-1/PD-L1 odgrywa kluczową rolę w unikaniu odpowiedzi immunologicznej nowotworu i powinien być uważany za atrakcyjny cel interwencji terapeutycznej.
Pembrolizumab jest silnym i wysoce selektywnym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (mAb) izotypu IgG4/kappa, przeznaczonym do bezpośredniego blokowania interakcji między PD-1 i jego ligandami, PD-L1 i PD-L2. KeytrudaTM (pembrolizumab) została niedawno zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem i progresją choroby po ipilumumabie oraz, jeśli mutacja BRAF V600 jest pozytywna, inhibitora BRAF.
Typ studiów
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Nice, Francja, 06000
- PEYRADE Frédéric
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjent powinien spełniać następujące kryteria:
- Wiek > lub = 18 i < 70 lat w chwili podpisania świadomej zgody,
- Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (jama ustna, część ustna gardła i gardło dolne) z miejscowo zaawansowanym stadium choroby III lub IV bez przerzutów, wcześniej nieleczony,
- Mierzalna choroba na podstawie RECIST 1.1,
- Stan sprawności 0 lub 1 w skali sprawności ECOG,
- Odpowiednia funkcja narządów opisana w punkcie 4.2 protokołu – Kryteria włączenia,
- Guzy uznane przez multidyscyplinarny zespół za nieoperacyjne,
- Dostępna próbka biopsji i status HPV,
- Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy,
- Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub być chirurgicznie bezpłodne, lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Osoby zdolne do zajścia w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez > 1 rok,
- Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 180 dni po ostatniej dawce badanej terapii,
- Pacjent chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie,
- Pacjent objęty systemem ubezpieczenia zdrowotnego.
Kryteria wyłączenia
Uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:
- Nowotwory nosogardzieli, krtani oraz jamy nosowej i przynosowej,
- Guzy krwotoczne, Protokół PICH_wersja 2.0 z dnia 02.05.2018 r. Strona 10 sur 127
- obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia,
Przed pierwszą dawką kuracji próbnej:
a) Przeszedł poważną operację (< 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki). Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii,
- Rozpoznanie niedoboru odporności (w tym HIV 1/2 dodatniego) lub obecnie stosowana steroidoterapia ogólnoustrojowa w dawce większej niż 10 mg/dobę prednizonu lub ekwiwalentu lub jakakolwiek inna forma leczenia immunosupresyjnego, w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego,
- Znana historia aktywnego Bacillus tuberculosis (TB),
- Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą,
- Jakiekolwiek przeciwwskazania do leczenia docetakselem, cisplatyną, 5-fluorouracylem lub karboplatyną,
- Upośledzenie słuchu lub patologia krążeniowo-oddechowa z przeciwwskazaniem do przewodnienia,
- aktualnie stosowane profilaktyczne leczenie fenytoiną, która może wchodzić w interakcje z cisplatyną, 5-fluorouracylem lub karboplatyną lub fosfenytoiną, która może wchodzić w interakcje z karboplatyną,
- Obecnie stosowane leczenie sorywudyną lub analogami (np. brywudyna) mogą wchodzić w interakcje z 5-fluorouracylem,
- Całkowity znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD),
- Klinicznie czynna choroba serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku,
- Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry lub rak płaskonabłonkowy skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii lub rak szyjki macicy in situ,
- Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego,
- Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów, dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc,
- Aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego,
- Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą mieć wpływ na wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie,
- Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania,
- jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się dziecka w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub skriningowej do 180 dni po ostatniej dawce badanego leku,
- Otrzymał wcześniejszą terapię lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2,
- ma aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg z reaktywnością) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]),
- Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone. Jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone,
- Otrzymał wcześniejszy przeszczep narządu, który może obejmować allogeniczny przeszczep komórek macierzystych,
- Osoby szczególnie narażone w rozumieniu art. L.1121-5 do -8 francuskiego kodeksu opieki zdrowotnej, w tym: osoba pozbawiona wolności decyzją administracyjną lub sądową, osoba dorosła będąca przedmiotem środka ochrony prawnej lub znajdująca się poza granicami państwa w celu wyrażenia swojej zgody, kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: NA
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: TPF2
docetaksel (T), cisplatyna (P), 5-fluorouracyl (F) i pembrolizumab co 21 dni, a następnie radioterapia (RT) skojarzona z karboplatyną
|
Leki złożone: docetaksel (T), cisplatyna (P), 5-fluorouracyl (F) i pembrolizumab co 21 dni
Radioterapia (RT) połączona z karboplatyną
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Faza I: Ocena zalecanej dawki dla fazy II oraz charakterystyka profilu bezpieczeństwa i tolerancji pembrolizumabu podawanego w skojarzeniu z docetakselem, cisplatyną i 5-fluorouracylem
Ramy czasowe: 12 miesięcy po leczeniu
|
Ocena za pomocą „zmodyfikowanego schematu 3+3” zalecanej dawki fazy 2 (RPD2), toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) i maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) związku pembrolizumabu z terapią indukcyjną docetakselem, cisplatyną i 5-fluorouracylem (TP²F) jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym nieoperacyjnym HNSCC
|
12 miesięcy po leczeniu
|
|
Faza II: przeżycie wolne od progresji
Ramy czasowe: 12 miesięcy po leczeniu
|
Czas przeżycia wolny od progresji choroby: Ocena, pod względem wskaźnika przeżycia wolnego od progresji choroby po 12 miesiącach, skuteczności skojarzenia pembrolizumabu z terapią indukcyjną docetakselem, cisplatyną i 5-fluorouracylem (TP²F) jako leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z miejscową -zaawansowany nieoperacyjny HNSCC; w celu wykazania, że dodanie pembrolizumabu do TPF może zwiększyć skuteczność bez zwiększania toksyczności.
|
12 miesięcy po leczeniu
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Faza I: Działanie przeciwnowotworowe
Ramy czasowe: 24 miesiące po leczeniu
|
Aby udokumentować działanie przeciwnowotworowe obserwowane podczas stosowania pembrolizumabu w skojarzeniu z docetakselem, cisplatyną i 5-fluorouracylem
|
24 miesiące po leczeniu
|
|
Faza II: Ogólny wskaźnik przeżycia
Ramy czasowe: 24 miesiące po leczeniu
|
Całkowity wskaźnik przeżycia po 2 latach.
Zostanie on obliczony od daty włączenia do badania do daty zdarzenia lub do ostatniego znanego kontaktu pacjenta, dla tych, którzy nadal nie mieli zdarzenia w czasie ostatniej wizyty kontrolnej do 24 miesięcy po leczeniu.
|
24 miesiące po leczeniu
|
|
Faza II: Najlepsza ogólna odpowiedź
Ramy czasowe: 24 miesiące po leczeniu
|
Najlepszy ogólny odsetek odpowiedzi po chemioterapii indukcyjnej: Częściowa odpowiedź lub całkowita odpowiedź lub stabilizacja choroby po chemioterapii indukcyjnej (dane jakościowe)
|
24 miesiące po leczeniu
|
|
Faza II: Najlepsza ogólna odpowiedź
Ramy czasowe: 24 miesiące po leczeniu
|
Najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi po radioterapii: Częściowa odpowiedź lub Całkowita odpowiedź lub Stabilizacja choroby po radioterapii (dane jakościowe)
|
24 miesiące po leczeniu
|
|
Faza II: Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi
Ramy czasowe: 24 miesiące po leczeniu
|
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) zostanie określony na podstawie oceny całkowitej odpowiedzi (CR) i częściowej odpowiedzi (PR)
|
24 miesiące po leczeniu
|
|
Faza II: Przeżycie bez progresji choroby (PFS) po 12 miesiącach
Ramy czasowe: 12 miesięcy
|
Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) definiuje się na podstawie nawrotu choroby.
Zostanie on obliczony od daty włączenia do badania do daty zdarzenia lub do ostatniego znanego kontaktu pacjenta, dla tych, którzy w czasie ostatniej obserwacji nadal nie mieli zdarzenia, do 12 miesięcy po leczeniu.
|
12 miesięcy
|
|
Faza II: Poziom ekspresji PD1 przed i po leczeniu
Ramy czasowe: 7 tygodni
|
Poziom ekspresji PD1 zostanie określony przy użyciu danych ilościowych i jakościowych przed i po leczeniu
|
7 tygodni
|
|
Faza II: Ocena bezpieczeństwa
Ramy czasowe: 24 miesiące
|
Toksyczność zostanie oceniona zgodnie z NCI-CTCAE v4.03
|
24 miesiące
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Śledczy
- Dyrektor Studium: Chrisine LOVERA, Centre Antoine Lacassagne
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (RZECZYWISTY)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2017/13
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .