Pembrolitsumabi ja induktiokemoterapia pään ja kaulan okasolusyövän hoidossa (PICH-tutkimus) (PICH)
Induktioterapia dosetakselilla, sisplatiinilla, 5-fluoriurasiililla ja pembrolitsumabilla hoitamattomassa paikallisesti edenneessä ei-leikkauksessa käytettävässä pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa (Pembrolitsumabi ja induktiokemoterapia pään ja kaulan okasolusyöpään) PICH.
Ei-satunnaistettu vaihe I/II, avoin kliininen tutkimus, 1-haarainen, dosetakselin (T), sisplatiinin (P), 5-fluorourasiilin (F) ja pembrolitsumabin monikeskus joka 21. päivä 3 syklin ajan, jonka jälkeen sädehoito (RT) ) yhdistettynä karboplatiiniin hoitamattomassa ei-leikkauksessa paikallisesti edenneessä pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomassa (HNSCC).
TPF:n ja pembrolitsumabin yhdistelmää kutsutaan nimellä TP²F.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Ehjän immuunivalvonnan merkitys neoplastisen transformaation kasvun hallinnassa on ollut tiedossa vuosikymmeniä. Kertyvä näyttö osoittaa korrelaation syöpäkudoksen kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien (TIL) ja suotuisan ennusteen välillä eri pahanlaatuisissa kasvaimissa. Erityisesti CD8+-T-solujen läsnäolo ja CD8+-efektori-T-solujen / FoxP3+-säätely-T-solujen suhde näyttää korreloivan parantuneen ennusteen ja pitkän aikavälin eloonjäämisen kanssa monissa kiinteissä kasvaimissa.
PD-1-reseptori-ligandi-vuorovaikutus on tärkeä reitti, jonka kasvaimet kaappaavat immuunisäätelyn tukahduttamiseksi. Aktivoituneiden T-solujen pinnalla terveissä olosuhteissa ilmentyvän PD-1:n normaali tehtävä on vähentää ei-toivottuja tai liiallisia immuunivasteita, mukaan lukien autoimmuunireaktiot. PD-1 (koodaa Pdcd1-geeni) on Ig-superperheen jäsen, joka liittyy CD28:aan ja CTLA-4:ään, jonka on osoitettu säätelevän negatiivisesti antigeenireseptorin signalointia ligandien (PD-L1 ja/tai PD L2) kytkeytyessä. Hiiren PD-1:n rakenne on selvitetty. PD-1 ja perheenjäsenet ovat tyypin I transmembraanisia glykoproteiineja, jotka sisältävät Ig:n variaabelityypin (V-tyypin) domeenin, joka vastaa ligandin sitoutumisesta, ja sytoplasmisen hännän, joka vastaa signalointimolekyylien sitoutumisesta. PD-1:n sytoplasminen häntä sisältää 2 tyrosiinipohjaista signalointimotiivia, immunoreseptorityrosiinipohjaisen estomotiivin (ITIM) ja immunoreseptorityrosiinipohjaisen kytkinmotiivin (ITSM). T-solustimulaation jälkeen PD 1 rekrytoi tyrosiinifosfataasit SHP-1 ja SHP-2 ITSM-motiiviin sytoplasmisessa hännänssään, mikä johtaa efektorimolekyylien, kuten CD3ζ:n, PKCθ:n ja ZAP70:n, defosforylaatioon, jotka ovat mukana CD3 T-:ssä. solujen signalointikaskadi. Mekanismi, jolla PD-1 alas moduloi T-soluvasteita, on samanlainen, mutta erilainen kuin CTLA-4, koska molemmat molekyylit säätelevät päällekkäistä signaaliproteiinien sarjaa. PD-1:n osoitettiin ilmentyvän aktivoiduissa lymfosyyteissä, mukaan lukien perifeeriset CD4+- ja CD8+-T-solut, B-solut, Treg-solut ja Natural Killer -solut. Ekspressiota on osoitettu myös kateenkorvan kehityksen aikana CD4-CD8- (kaksoisnegatiivisilla) T-soluilla sekä makrofagien ja dendriittisolujen alaryhmillä. PD-1:n ligandit (PD-L1 ja PD-L2) ilmentyvät konstitutiivisesti tai ne voidaan indusoida useissa solutyypeissä, mukaan lukien ei-hematopoieettiset solut (erilaiset kasvainsolut ja stroomasolut) sekä hematopoeettiset myeloidisolut (dendriittiset solut) solut ja makrofagit…). Molemmat ligandit ovat tyypin I transmembraanireseptoreita, jotka sisältävät sekä IgV:n että IgC:n kaltaisia domeeneja solunulkoisella alueella ja sisältävät lyhyitä sytoplasmisia alueita, joilla ei ole tunnettuja signalointimotiiveja. Jommankumman PD-1-ligandin sitoutuminen PD-1:een estää T-solureseptorin kautta laukaistua T-soluaktivaatiota. PD-L1 ekspressoituu alhaisina tasoina erilaisissa ei-hematopoieettisissa kudoksissa, etenkin verisuonten endoteelissä, kun taas PD-L2-proteiini ekspressoituu havaittavasti vain antigeeniä esittelevissä soluissa, joita löytyy imusolmukkeista tai kroonisista tulehdusympäristöistä. PD-L2:n uskotaan säätelevän immuuni-T-solujen aktivaatiota imusolmukkeissa, kun taas PD-L1:n tehtävänä on vaimentaa tarpeettomia T-solutoimintoja ääreiskudoksissa. Vaikka terveet elimet ilmentävät vähän (jos ollenkaan) PD-L1:tä, useiden syöpien osoitettiin ilmentävän runsaasti tätä T-solu-inhibiittoria. PD-1:n on ehdotettu säätelevän kasvainspesifistä T-solujen laajenemista potilailla, joilla on melanooma (MEL). Tämä viittaa siihen, että PD-1/PD-L1-reitillä on kriittinen rooli tuumorin immuunivasteen välttämisessä, ja sitä tulisi pitää houkuttelevana kohteena terapeuttiselle interventiolle.
Pembrolitsumabi on tehokas ja erittäin selektiivinen humanisoitu monoklonaalinen IgG4/kappa-isotyypin vasta-aine (mAb), joka on suunniteltu estämään suoraan PD-1:n ja sen ligandien PD-L1:n ja PD-L2:n välinen vuorovaikutus. KeytrudaTM (pembrolitsumabi) on äskettäin hyväksytty Yhdysvalloissa sellaisten potilaiden hoitoon, joilla on ei-leikkauskelvollinen tai metastaattinen melanooma ja sairauden eteneminen ipilumumabin jälkeen, ja jos BRAF V600 -mutaatiopositiivinen, BRAF-inhibiittori.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Nice, Ranska, 06000
- PEYRADE Frédéric
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Ollakseen kelvollinen osallistumaan tähän tutkimukseen, henkilön tulee täyttää seuraavat kriteerit:
- Ikä > tai = 18 ja < 70 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä,
- Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (suuontelo, suunielu ja hypofarynx), jossa on paikallisesti edennyt taudin vaihe III tai IV ilman etäpesäkkeitä, aiemmin hoitamaton,
- Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella,
- Suorituskykytila 0 tai 1 ECOG-suorituskykyasteikolla,
- Asianmukainen elimen toiminta, joka on kuvattu protokollakohdassa 4.2 - Sisällytämiskriteerit,
- Kasvaimet, joita monitieteinen tiimi ei ole leikannut,
- Saatavilla oleva biopsianäyte ja HPV-tila,
- Hedelmällisessä iässä olevilla naispuolisilla koehenkilöillä tulee olla negatiivinen virtsa- tai seerumiraskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti,
- Naispuolisten koehenkilöiden, jotka voivat tulla raskaaksi, tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 180 päivään viimeisestä tutkimuslääkitysannoksesta. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden ajan,
- Miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää tai pidättäytymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta ensimmäisestä tutkimusterapiaannoksesta alkaen 180 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen,
- Potilas, joka haluaa ja pystyy antamaan kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen,
- Potilas, joka on sidoksissa sairausvakuutusjärjestelmään.
Poissulkemiskriteerit
Tutkittavan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy:
- nenänielun, kurkunpään sekä nenä- ja nenäonteloiden kasvaimet,
- Hemorragiset kasvaimet, pöytäkirja PICH_versio 2.0, 2. toukokuuta 2018 Sivu 10 sur 127
- osallistuu ja saa tällä hetkellä tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta,
Ennen ensimmäistä koehoidon annosta:
a) Jolle on tehty suuri leikkaus (< 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta), Huomautus: Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista,
- immuunipuutosdiagnoosi (mukaan lukien HIV 1/2-positiivisuus) tai tällä hetkellä systeemistä steroidihoitoa annoksella, joka on suurempi kuin 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoidon annosta,
- Tunnettu aktiivisen Bacillus Tuberculosis (TB) -historia,
- Yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle,
- kaikki vasta-aiheet dosetakselin, sisplatiinin, 5-fluorourasiilin tai karboplatiinin hoidon saamiselle,
- kuulon heikkeneminen tai sydän- ja hengityselinten patologia, johon liittyy ylihydraation vasta-aihe,
- saanut tällä hetkellä profylaktista hoitoa fenytoiinista, jolla voi olla yhteisvaikutusta sisplatiinin, 5-fluorourasiilin tai karboplatiinin kanssa tai fosfenytoiinia, jolla voi olla yhteisvaikutusta karboplatiinin kanssa,
- Tällä hetkellä saanut hoitoa sorivudiinilla tai analogeilla (esim. brivudiini), jolla voi olla yhteisvaikutusta 5-fluorourasiilin kanssa,
- Täydellinen tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin puutos (DPD),
- kliinisesti aktiivinen sydänsairaus tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta,
- Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa tai in situ kohdunkaulan syöpä,
- Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona,
- Aiempi (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta,
- Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa,
- Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin, häiritä tutkittavan osallistumista tutkimuksen koko keston ajan tai jotka eivät ole tutkittavan edun mukaisia osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide,
- Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten kanssa,
- on raskaana tai imettää tai odottaa tulevansa raskaaksi tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 180 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen,
- saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella,
- Onko tiedossa aktiivinen hepatiitti B (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV RNA [laadullinen] havaitaan),
- Sai elävän rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. Intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja,
- saanut aikaisemman elinsiirron, joka voi sisältää allogeenisen kantasolusiirron,
- Ranskan terveydenhuoltolain artikloissa L.1121-5-8 määritellyt erityisen haavoittuvat henkilöt, mukaan lukien: henkilö, jolta on riistetty vapaus hallinnollisella tai oikeudellisella päätöksellä, aikuinen, jolle on kohdistettu oikeudellista suojelutoimenpidettä tai joka on valtion ulkopuolella ilmaistakseen mielipiteensä raskaana oleville tai imettäville naisille.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: TPF2
dosetakseli (T), sisplatiini (P), 5 fluorourasiili (F) ja pembrolitsumabi 21 päivän välein, minkä jälkeen sädehoito (RT) yhdistettynä karboplatiiniin
|
Yhdistelmälääkkeet: dosetakseli (T), sisplatiini (P), 5 fluorourasiili (F) ja pembrolitsumabi 21 päivän välein
Sädehoito (RT) yhdistettynä karboplatiiniin
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe I: Vaiheen II suositellun annoksen arviointi ja pembrolitsumabin turvallisuus- ja siedettävyysprofiilin karakterisointi, kun sitä annetaan yhdessä dosetakselin, sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin kanssa
Aikaikkuna: 12 kuukautta hoidon jälkeen
|
Arvioimaan "3+3-muokattua aikataulua" käyttämällä suositeltua vaiheen 2 annosta (RPD2), annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) ja maksimaalista siedettyä annosta (MTD) pembrolitsumabin ja dosetakselin, sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin induktiohoidon kanssa. (TP²F) ensilinjan hoitona potilaille, joilla on paikallisesti edennyt ei-leikkauksellinen HNSCC
|
12 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Vaihe II: Etenemisvapaa eloonjääminen
Aikaikkuna: 12 kuukautta hoidon jälkeen
|
Etenemisvapaa eloonjääminen: Arvioida etenemisvapaan eloonjäämisasteen suhteen 12 kuukauden kohdalla pembrolitsumabin ja dosetakselin, sisplatiinin ja 5-fluorourasiilin (TP²F) induktiohoidon tehokkuutta ensilinjan hoitona potilailla, jotka saavat paikallisesti -edistynyt ei-leikkaava HNSCC; sen osoittamiseksi, että pembrolitsumabin lisääminen TPF:ään voi lisätä tehoa lisäämättä toksisuutta.
|
12 kuukautta hoidon jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe I: Kasvainten vastainen aktiivisuus
Aikaikkuna: 24 kuukautta hoidon jälkeen
|
Dokumentoida pembrolitsumabilla yhdessä dosetakselin, sisplatiinin ja 5 fluorourasiilin kanssa havaittu kasvainten vastainen vaikutus
|
24 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Vaihe II: Kokonaiseloonjäämisaste
Aikaikkuna: 24 kuukautta hoidon jälkeen
|
Kokonaiseloonjäämisaste 2 vuoden kohdalla.
Se lasketaan tutkimukseen osallistumispäivästä tapahtumapäivään tai viimeiseen tiedossa olevaan potilaan kontaktiin, niille, jotka ovat vielä vapaana viimeisen seurannan aikaan 24 kuukautta hoidon jälkeen.
|
24 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Vaihe II: Paras kokonaisvaste
Aikaikkuna: 24 kuukautta hoidon jälkeen
|
Paras kokonaisvaste induktiokemoterapian jälkeen: Osittainen vaste tai Täydellinen vaste tai Stabiili sairaus induktiokemoterapian jälkeen (laadulliset tiedot)
|
24 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Vaihe II: Paras kokonaisvaste
Aikaikkuna: 24 kuukautta hoidon jälkeen
|
Paras kokonaisvaste sädehoidon jälkeen: osittainen vaste tai täydellinen vaste tai vakaa sairaus sädehoidon jälkeen (laadulliset tiedot)
|
24 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Vaihe II: Objektiivinen vastausprosentti
Aikaikkuna: 24 kuukautta hoidon jälkeen
|
Objektiivinen vastausprosentti (ORR) määritetään arvioimalla täydellinen vastaus (CR) ja osittainen vastaus (PR)
|
24 kuukautta hoidon jälkeen
|
|
Vaihe II: Progression-free survival (PFS) 12 kuukauden kohdalla
Aikaikkuna: 12 kuukautta
|
Progression-free survival (PFS) määritellään taudin uusiutumisella.
Se lasketaan tutkimukseen osallistumispäivästä tapahtumapäivään tai viimeiseen tiedossa olevaan potilaan kontaktiin, niille, jotka ovat vielä tapahtumavapaita viimeisen seurannan aikaan, 12 kuukauden kuluttua hoidon jälkeen.
|
12 kuukautta
|
|
Vaihe II: PD1:n ilmentymistaso ennen hoitoa ja sen jälkeen
Aikaikkuna: 7 viikkoa
|
PD1:n ilmentymistaso määritetään käyttämällä kvantitatiivisia ja kvalitatiivisia tietoja ennen hoitoa ja sen jälkeen
|
7 viikkoa
|
|
Vaihe II: Turvallisuuden arviointi
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Myrkyllisyys arvioidaan NCI-CTCAE v4.03:n mukaisesti
|
24 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojohtaja: Chrisine LOVERA, Centre Antoine Lacassagne
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2017/13
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset Pään ja kaulan okasolusyöpä (HNSCC)
-
Kura Oncology, Inc.ValmisKilpirauhassyöpä | Squamous Cell Carcinoma Head and Neck Cancer (HNSCC) | HRAS-mutanttikasvain | Muu okasolusyöpä (SCC), jossa on HRAS-mutanttikasvainEspanja, Yhdysvallat, Korean tasavalta, Ranska, Belgia, Saksa, Kreikka, Italia, Alankomaat, Yhdistynyt kuningaskunta