Pembrolizumab és indukciós kemoterápia fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (PICH-tanulmány) (PICH)
Indukciós terápia docetaxellel, ciszplatinnal, 5-fluor-uracillal és pembrolizumabbal kezeletlen lokálisan előrehaladott, nem reszekálható laphámsejtes fej- és nyaki karcinómában (Pembrolizumab és indukciós kemoterápia fej-nyaki laphámsejtes karcinómában) PICH.
Nem randomizált fázis I/II, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat, 1 karú, multicentrikus docetaxel (T), ciszplatin (P), 5-fluorouracil (F) és pembrolizumab 21 naponként, 3 cikluson keresztül, majd sugárterápia (RT) ) karboplatinnal kombinálva kezeletlen, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (HNSCC).
A TPF és a pembrolizumab kombinációját TP²F-nek nevezik.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Évtizedek óta ismert az ép immunfelügyelet jelentősége a neoplasztikus átalakulás kifejlődésének szabályozásában. A felhalmozódó bizonyítékok korrelációt mutatnak a rákos szövetben lévő tumor-infiltráló limfociták (TIL) és a különböző rosszindulatú daganatok kedvező prognózisa között. Különösen úgy tűnik, hogy a CD8+ T-sejtek jelenléte és a CD8+ effektor T-sejtek/FoxP3+ szabályozó T-sejtek aránya korrelál a javuló prognózissal és a hosszú távú túléléssel sok szolid tumorban.
A PD-1 receptor-ligandum kölcsönhatás a daganatok által eltérített fő útvonal az immunkontroll elnyomása érdekében. A PD-1 normál funkciója, amely egészséges körülmények között az aktivált T-sejtek sejtfelszínén expresszálódik, a nem kívánt vagy túlzott immunválaszok leszabályozása, beleértve az autoimmun reakciókat is. A PD-1 (a Pdcd1 gén által kódolt) a CD28-hoz és a CTLA-4-hez kapcsolódó Ig-szupercsalád tagja, amelyről kimutatták, hogy ligandjai (PD-L1 és/vagy PD L2) kapcsolódása esetén negatívan szabályozza az antigénreceptor jelátvitelt. Az egéreredetű PD-1 szerkezetét felbontották. A PD-1 és családtagjai I. típusú transzmembrán glikoproteinek, amelyek egy Ig variábilis típusú (V-típusú) domént tartalmaznak, amely a ligandumkötésért és egy citoplazmatikus farkot, amely a jelzőmolekulák megkötéséért felelős. A PD-1 citoplazmatikus farka 2 tirozin alapú jelátviteli motívumot, egy immunreceptor tirozin alapú gátlási motívumot (ITIM) és egy immunreceptor tirozin alapú kapcsoló motívumot (ITSM) tartalmaz. A T-sejt stimulációt követően a PD 1 az SHP-1 és SHP-2 tirozin-foszfatázokat a citoplazmatikus farkában lévő ITSM motívumhoz toborozza, ami a CD3 T-ben részt vevő effektormolekulák, például CD3ζ, PKCθ és ZAP70 defoszforilációjához vezet. sejtjelátviteli kaszkád. Az a mechanizmus, amellyel a PD-1 lefelé modulálja a T-sejt válaszokat, hasonló, de eltér attól, mint a CTLA-4, mivel mindkét molekula a jelátviteli fehérjék átfedő sorozatát szabályozza. Kimutatták, hogy a PD-1 aktivált limfocitákon expresszálódik, beleértve a perifériás CD4+ és CD8+ T-sejteket, B-sejteket, Treg-sejteket és Natural Killer sejteket. Az expressziót a csecsemőmirigy fejlődése során is kimutatták CD4-CD8- (kettős negatív) T-sejteken, valamint makrofágok és dendrites sejtek alcsoportjain. A PD-1 ligandumai (PD-L1 és PD-L2) konstitutívan expresszálódnak vagy indukálhatók számos sejttípusban, beleértve a nem vérképző sejteket (különböző tumorsejtek és stromasejtek), valamint hematopoetikus mieloid sejteket (dendritikus sejteket). sejtek és makrofágok…). Mindkét ligandum I. típusú transzmembrán receptor, amely mind IgV-, mind IgC-szerű domént tartalmaz az extracelluláris régióban, és rövid citoplazmatikus régiókat tartalmaznak, amelyekben nincsenek ismert jelátviteli motívumok. Bármelyik PD-1 ligandum kötődése a PD-1-hez gátolja a T-sejt-receptor által kiváltott T-sejt-aktivációt. A PD-L1 alacsony szinten expresszálódik különböző nem-hematopoietikus szövetekben, leginkább az ér endotéliumán, míg a PD-L2 fehérje csak a limfoid szövetekben vagy krónikus gyulladásos környezetben található antigénprezentáló sejteken expresszálódik kimutathatóan. Úgy gondolják, hogy a PD-L2 szabályozza az immun T-sejt-aktivációt a limfoid szervekben, míg a PD-L1 a perifériás szövetekben az indokolatlan T-sejt-funkció csillapítására szolgál. Bár az egészséges szervek kevés (ha egyáltalán) expresszálnak PD-L1-et, számos rákos megbetegedés kimutatta, hogy nagy mennyiségben expresszálja ezt a T-sejt-gátlót. A PD-1-ről azt javasolták, hogy szabályozza a daganat-specifikus T-sejt-szaporodást melanómás (MEL) betegekben. Ez arra utal, hogy a PD-1/PD-L1 útvonal kritikus szerepet játszik a tumor immunelkerülésében, és vonzó célpontnak kell tekinteni a terápiás beavatkozáshoz.
A pembrolizumab az IgG4/kappa izotípusú, hatékony és rendkívül szelektív humanizált monoklonális antitest (mAb), amelyet arra terveztek, hogy közvetlenül blokkolja a PD-1 és ligandjai, a PD-L1 és PD-L2 közötti kölcsönhatást. A KeytrudaTM-et (pembrolizumab) a közelmúltban hagyták jóvá az Egyesült Államokban olyan betegek kezelésére, akiknél nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma, és a betegség ipilumumabot követően progressziója, és ha BRAF V600 mutáció pozitív, akkor BRAF-inhibitor.
Tanulmány típusa
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Nice, Franciaország, 06000
- PEYRADE Frédéric
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
A kísérletben való részvételhez az alanynak meg kell felelnie a következő kritériumoknak:
- életkor > vagy = 18 és < 70 év a tájékozott beleegyezés aláírásakor,
- Szövettani vagy citológiailag igazolt fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (szájüreg, oropharynx és hypopharynx) lokoregionálisan előrehaladott III-as vagy IV-es stádiumú betegséggel, metasztázis nélkül, korábban kezeletlen,
- Mérhető betegség a RECIST 1.1 alapján,
- A teljesítmény állapota 0 vagy 1 az ECOG teljesítményskálán,
- Megfelelő szervműködés, amelyet a protokoll 4.2-es szakasza ismertet – Bevételi kritériumok,
- A multidiszciplináris csapat által kimetszhetetlennek ítélt daganatok,
- Rendelkezésre álló biopsziás minta és HPV állapot,
- A fogamzóképes női alanyoknak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lenniük a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség,
- A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 180 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy akiknek több mint 1 éve nem volt menstruációja,
- A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, vagy tartózkodjanak a heteroszexuális tevékenységtől, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 180 napig,
- a beteg hajlandó és képes írásos beleegyezését/beleegyezését adni a vizsgálathoz,
- Egészségbiztosítási rendszerhez kötött beteg.
Kizárási kritériumok
Az alany nem vehet részt a vizsgálatban, ha a következő kizárási kritériumok bármelyike teljesül:
- A nasopharynx, a gége, valamint az orr- és paranasalis üregek daganatai,
- Hemorrhagiás daganatok, Protokoll PICH_verzió 2.0, 2018. május 2. 10 sur 127
- Jelenleg vizsgálati terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját megelőző 4 héten belül,
A próbakezelés első adagja előtt:
a) Nagy műtéten esett át (< 4 héttel az első adag beadása előtt), Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből,
- Immunhiány diagnosztizálása (beleértve a HIV 1/2 pozitivitást is) vagy jelenleg 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű dózist meghaladó szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesült a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül,
- Az aktív Bacillus Tuberculosis (TB) ismert története,
- pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység,
- Bármilyen ellenjavallat docetaxellel, ciszplatinnal, 5-fluorouracillal vagy karboplatinnal,
- halláskárosodás vagy kardiorespiratorikus patológia túlzott folyadékbevitel ellenjavallatával,
- Jelenleg profilaktikus kezelésben részesült fenitoinnal, amely kölcsönhatásba léphet ciszplatinnal, 5-fluorouracillal vagy karboplatinnal vagy foszfenitoinnal, amely kölcsönhatásba léphet a karboplatinnal,
- Jelenleg szorivudinnal vagy analógokkal (pl. brivudin) kölcsönhatásba léphet az 5-fluorouracillal,
- Teljes ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiány (DPD),
- klinikailag aktív szívbetegség vagy szívinfarktus a kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül,
- Ismert további rosszindulatú daganat, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez a bazálissejtes bőrkarcinóma vagy a potenciálisan gyógyító terápián átesett bőrlaphámrák vagy az in situ méhnyakrák,
- Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). Helyettesítő terápia (pl. a tiroxin, az inzulin vagy a fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenségre stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek,
- Szteroidokat igénylő (nem fertőző) tüdőgyulladás az anamnézisben, intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka,
- szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés,
- Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi eltérés előzményei vagy jelenlegi bizonyítékai, amelyek befolyásolhatják a vizsgálat eredményeit, akadályozhatják a vizsgálati alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében a vizsgálati alanynak, hogy részt vegyen a vizsgálatban. a kezelő vizsgáló véleménye,
- Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést,
- terhes vagy szoptat, vagy gyermek fogantatását várja a vizsgálat tervezett időtartamán belül, az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal kezdődően a próbakezelés utolsó adagját követő 180 napig,
- Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték,
- Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható),
- Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett kezdetétől számított 30 napon belül. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni védőoltások általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek. Az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek,
- korábban szervátültetésen esett át, amely allogén őssejt-transzplantációt is tartalmazhat,
- A francia egészségügyi törvénykönyv L.1121-5–8. cikkében meghatározott, különösen kiszolgáltatott személyek, ideértve: közigazgatási vagy bírósági határozattal szabadságától megfosztott személyek, akik jogi védelmi intézkedés tárgyát képezik, vagy államon kívül, hogy kifejezzék saját véleményüket. beleegyezése, terhes vagy szoptató nők.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: NA
- Beavatkozó modell: SINGLE_GROUP
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: TPF2
docetaxel (T), ciszplatin (P), 5 fluorouracil (F) és pembrolizumab 21 naponként, majd sugárkezelés (RT) karboplatinnal kombinálva
|
Kombinált gyógyszerek: docetaxel (T), ciszplatin (P), 5 fluorouracil (F) és pembrolizumab 21 naponként
Radioterápia (RT) karboplatinnal kombinálva
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
I. fázis: A II. fázisban javasolt dózis értékelése és a pembrolizumab biztonságossági és tolerálhatósági profiljának jellemzése docetaxellel, ciszplatinnal és 5 fluorouracillal kombinációban történő alkalmazás esetén
Időkeret: 12 hónappal a kezelés után
|
A "3+3 módosított ütemterv" alkalmazásával értékelni kell a pembrolizumab docetaxellel, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal történő indukciós terápiával való összefüggését a 2. fázisú dózis (RPD2), a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) és a maximális tolerált dózis (MTD) között. (TP²F) első vonalbeli kezelés a lokálisan előrehaladott, nem reszekálható HNSCC-ben szenvedő betegek számára
|
12 hónappal a kezelés után
|
|
II. fázis: Progressziómentes túlélés
Időkeret: 12 hónappal a kezelés után
|
Progressziómentes túlélés: a 12 hónapos progressziómentes túlélés szempontjából a pembrolizumab és a docetaxel, ciszplatin és 5-fluorouracil (TP²F) indukciós terápia, mint első vonalbeli kezelésének hatékonyságának értékelése lokálisan kezelt betegeknél. -fejlett, nem reszekálható HNSCC ; annak bizonyítására, hogy a pembrolizumab TPF-hez való hozzáadása növelheti a hatékonyságot a toxicitás növelése nélkül.
|
12 hónappal a kezelés után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
I. fázis: Tumorellenes aktivitás
Időkeret: 24 hónappal a kezelés után
|
A pembrolizumab docetaxellel, ciszplatinnal és 5 fluorouracillal kombinációban megfigyelt tumorellenes hatásának dokumentálására
|
24 hónappal a kezelés után
|
|
II. fázis: Teljes túlélési arány
Időkeret: 24 hónappal a kezelés után
|
Teljes túlélési arány 2 év alatt.
A vizsgálatba való bevonás napjától az esemény időpontjáig vagy a beteg utolsó ismert érintkezéséig számítják, azok esetében, akik az utolsó utánkövetés időpontjában még eseménymentesek, a kezelést követő 24 hónapig.
|
24 hónappal a kezelés után
|
|
II. fázis: A legjobb általános válasz
Időkeret: 24 hónappal a kezelés után
|
A legjobb általános válaszarány indukciós kemoterápia után: Részleges válasz vagy Teljes válasz vagy Stabil betegség indukciós kemoterápia után (minőségi adatok)
|
24 hónappal a kezelés után
|
|
II. fázis: A legjobb általános válasz
Időkeret: 24 hónappal a kezelés után
|
A legjobb általános válaszarány sugárkezelés után: Részleges válasz vagy Teljes válasz vagy Stabil betegség sugárkezelés után (minőségi adatok)
|
24 hónappal a kezelés után
|
|
II. fázis: Objektív válaszadási arány
Időkeret: 24 hónappal a kezelés után
|
Az objektív válaszarányt (ORR) a teljes válasz (CR) és a részleges válasz (PR) értékelése határozza meg.
|
24 hónappal a kezelés után
|
|
II. fázis: Progressziómentes túlélés (PFS) 12 hónapos korban
Időkeret: 12 hónap
|
A progressziómentes túlélést (PFS) a betegség kiújulása határozza meg.
A vizsgálatba bevonás napjától az esemény időpontjáig vagy a beteg utolsó ismert érintkezéséig számítják, azon személyek esetében, akik az utolsó utánkövetés időpontjában még eseménymentesek a kezelést követő 12 hónapig.
|
12 hónap
|
|
II. fázis: A PD1 expressziós szintje a kezelés előtt és után
Időkeret: 7 hét
|
A PD1 expressziós szintjét kvantitatív és minőségi adatok felhasználásával határozzuk meg a kezelés előtt és után
|
7 hét
|
|
II. fázis: A biztonság értékelése
Időkeret: 24 hónap
|
A toxicitást az NCI-CTCAE v4.03 szerint kell értékelni
|
24 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Chrisine LOVERA, Centre Antoine Lacassagne
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (TÉNYLEGES)
Elsődleges befejezés (TÉNYLEGES)
A tanulmány befejezése (TÉNYLEGES)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (TÉNYLEGES)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 2017/13
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .