Pembrolizumab und Induktionschemotherapie bei Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (PICH-Studie) (PICH)
Induktionstherapie mit Docetaxel, Cisplatin, 5-Fluoruracil und Pembrolizumab bei unbehandeltem, lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (Pembrolizumab and Induction Chemotherapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. PICH-Studie)
Nicht-randomisierte offene klinische Phase-I/II-Studie, 1-armig, multizentrisch, mit Docetaxel (T), Cisplatin (P), 5-Fluorouracil (F) und Pembrolizumab alle 21 Tage für 3 Zyklen, gefolgt von Strahlentherapie (RT ) in Kombination mit Carboplatin bei unbehandeltem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC).
Die Kombination aus TPF und Pembrolizumab wird TP²F genannt.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Bedeutung einer intakten Immunüberwachung bei der Kontrolle des Auswuchses einer neoplastischen Transformation ist seit Jahrzehnten bekannt. Immer mehr Beweise zeigen eine Korrelation zwischen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) in Krebsgewebe und einer günstigen Prognose bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen. Insbesondere das Vorhandensein von CD8+ T-Zellen und das Verhältnis von CD8+ Effektor-T-Zellen / FoxP3+ regulatorischen T-Zellen scheinen mit einer verbesserten Prognose und einem längeren Überleben bei vielen soliden Tumoren zu korrelieren.
Die PD-1-Rezeptor-Liganden-Interaktion ist ein wichtiger Signalweg, der von Tumoren gekapert wird, um die Immunkontrolle zu unterdrücken. Die normale Funktion von PD-1, das unter gesunden Bedingungen auf der Zelloberfläche von aktivierten T-Zellen exprimiert wird, besteht darin, unerwünschte oder übermäßige Immunantworten, einschließlich Autoimmunreaktionen, herunterzumodulieren. PD-1 (kodiert durch das Gen Pdcd1) ist ein Mitglied der Ig-Superfamilie, das mit CD28 und CTLA-4 verwandt ist, von dem gezeigt wurde, dass es die Antigenrezeptor-Signalübertragung nach dem Engagement seiner Liganden (PD-L1 und/oder PD-L2) negativ reguliert. Die Struktur von murinem PD-1 wurde aufgeklärt. PD-1 und Familienmitglieder sind Transmembran-Glykoproteine vom Typ I, die eine Ig-Domäne vom variablen Typ (V-Typ) enthalten, die für die Ligandenbindung verantwortlich ist, und einen zytoplasmatischen Schwanz, der für die Bindung von Signalmolekülen verantwortlich ist. Der zytoplasmatische Schwanz von PD-1 enthält 2 Tyrosin-basierte Signalisierungsmotive, ein Immunrezeptor-Tyrosin-basiertes Inhibitionsmotiv (ITIM) und ein Immunrezeptor-Tyrosin-basiertes Schaltmotiv (ITSM). Nach der T-Zell-Stimulation rekrutiert PD 1 die Tyrosinphosphatasen SHP-1 und SHP-2 zum ITSM-Motiv in seinem zytoplasmatischen Schwanz, was zur Dephosphorylierung von Effektormolekülen wie CD3ζ, PKCθ und ZAP70 führt, die an der CD3-T- Zellsignalkaskade. Der Mechanismus, durch den PD-1 die T-Zell-Antworten heruntermoduliert, ähnelt dem von CTLA-4, unterscheidet sich jedoch von diesem, da beide Moleküle einen überlappenden Satz von Signalproteinen regulieren. Es wurde gezeigt, dass PD-1 auf aktivierten Lymphozyten exprimiert wird, einschließlich peripherer CD4+- und CD8+-T-Zellen, B-Zellen, T-regs und natürlicher Killerzellen. Die Expression wurde auch während der Thymusentwicklung auf CD4-CD8-(doppelt negativen) T-Zellen sowie Untergruppen von Makrophagen und dendritischen Zellen gezeigt. Die Liganden für PD-1 (PD-L1 und PD-L2) werden in einer Vielzahl von Zelltypen konstitutiv exprimiert oder können induziert werden, darunter nicht-hämatopoetische Zellen (verschiedene Tumorzellen und Stromazellen) sowie hämatopoetische myeloische Zellen (dendritische Zellen und Makrophagen…). Beide Liganden sind Typ-I-Transmembranrezeptoren, die sowohl IgV- als auch IgC-ähnliche Domänen in der extrazellulären Region enthalten und kurze zytoplasmatische Regionen ohne bekannte Signalmotive enthalten. Die Bindung eines der beiden PD-1-Liganden an PD-1 hemmt die T-Zell-Aktivierung, die durch den T-Zell-Rezeptor ausgelöst wird. PD-L1 wird in geringen Mengen auf verschiedenen nicht-hämatopoetischen Geweben exprimiert, insbesondere auf vaskulärem Endothel, während das PD-L2-Protein nur nachweisbar auf Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert wird, die in Lymphgewebe oder chronisch entzündlichen Umgebungen zu finden sind. Von PD-L2 wird angenommen, dass es die T-Zell-Aktivierung des Immunsystems in lymphatischen Organen kontrolliert, während PD-L1 dazu dient, eine unerwünschte T-Zell-Funktion in peripheren Geweben zu dämpfen. Obwohl gesunde Organe wenig (wenn überhaupt) PD-L1 exprimieren, wurde gezeigt, dass eine Vielzahl von Krebsarten reichliche Mengen dieses T-Zell-Inhibitors exprimieren. Es wurde vorgeschlagen, dass PD-1 die tumorspezifische T-Zell-Expansion bei Patienten mit Melanom (MEL) reguliert. Dies deutet darauf hin, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg eine entscheidende Rolle bei der Tumor-Immunevasion spielt und als attraktives Ziel für therapeutische Interventionen betrachtet werden sollte.
Pembrolizumab ist ein potenter und hochselektiver humanisierter monoklonaler Antikörper (mAb) des IgG4/kappa-Isotyps, der entwickelt wurde, um die Wechselwirkung zwischen PD-1 und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 direkt zu blockieren. KeytrudaTM (Pembrolizumab) wurde kürzlich in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom und Krankheitsprogression nach Ipilumumab und, falls die BRAF-V600-Mutation positiv ist, einem BRAF-Inhibitor zugelassen.
Studientyp
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Nice, Frankreich, 06000
- PEYRADE Frédéric
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollte das Subjekt die folgenden Kriterien erfüllen:
- Alter > oder = 18 und < 70 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung,
- Histologisch oder zytologisch gesichertes Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (Mundhöhle, Oropharynx und Hypopharynx) mit lokoregional fortgeschrittenem Krankheitsstadium III oder IV ohne Metastasierung, zuvor unbehandelt,
- Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1,
- Leistungsstatus 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala,
- Angemessene Organfunktion, beschrieben in Abschnitt 4.2 des Protokolls - Einschlusskriterien,
- Tumore, die von einem multidisziplinären Team als nicht resezierbar angesehen werden,
- Verfügbare Biopsieprobe und HPV-Status,
- Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
- Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr haben,
- Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden oder heterosexuelle Aktivitäten ab der ersten Dosis der Studientherapie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie zu unterlassen.
- Patient, der bereit und in der Lage ist, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abzugeben,
- Patient, der einer Krankenkasse angeschlossen ist.
Ausschlusskriterien
Der Proband sollte nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:
- Tumoren des Nasopharynx, Larynx und der Nasen- und Nasennebenhöhlen,
- Hämorrhagische Tumoren, Protokoll PICH_Version 2.0 vom 02.05.2018 Seite 10 von 127
- Derzeit teilnehmende und erhaltende Studientherapie oder an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis ein Prüfpräparat verwendet haben,
Vor der ersten Dosis der Probebehandlung:
a) hatte eine größere Operation (< 4 Wochen vor der ersten Dosis), Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhielt, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben,
- Diagnose einer Immunschwäche (einschließlich HIV 1/2-Positivität) oder derzeit erhaltene systemische Steroidtherapie mit einer Dosis von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung,
- Bekannte Geschichte von aktivem Bacillus Tuberculosis (TB),
- Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen der sonstigen Bestandteile,
- Jede Kontraindikation für eine Behandlung mit Docetaxel, Cisplatin, 5-Fluorouracil oder Carboplatin,
- Hörbehinderung oder kardiorespiratorische Pathologie mit einer Kontraindikation für Überwässerung,
- derzeit erhaltene prophylaktische Behandlung mit Phenytoin, das eine Wechselwirkung mit Cisplatin, 5-Fluorouracil oder Carboplatin haben könnte, oder mit Fosphenytoin, das eine Wechselwirkung mit Carboplatin haben könnte,
- Aktuell erhaltene Behandlung mit Sorivudin oder Analoga (z. Brivudin) mit könnte eine Wechselwirkung mit 5-Fluorouracil haben,
- Kompletter bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD),
- Klinisch aktive Herzerkrankung oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Behandlungsdosis,
- Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome,
- Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Substitutionstherapie (zB. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet,
- Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis,
- Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert,
- Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie beeinflussen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers,
- Bekannte psychiatrische oder suchtmittelabhängige Störungen, die die Zusammenarbeit mit den Erfordernissen der Studie beeinträchtigen würden,
- schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung,
- Erhaltene vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel,
- Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen),
- Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt. Intranasale Influenza-Impfstoffe (z. B. Flu-Mist®) sind jedoch abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
- Erhaltene vorherige Organtransplantation, die eine allogene Stammzelltransplantation beinhalten kann,
- Besonders schutzbedürftige Personen gemäß der Definition in den Artikeln L.1121-5 bis -8 des französischen Gesundheitsgesetzbuchs, einschließlich: Personen, denen durch eine Verwaltungs- oder Gerichtsentscheidung die Freiheit entzogen wurde, Erwachsene, die Gegenstand einer Rechtsschutzmaßnahme sind oder sich außerhalb eines Staates befinden, um ihre Freiheit auszudrücken Zustimmung, schwangere oder stillende Frauen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: BEHANDLUNG
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: TPF2
Docetaxel (T), Cisplatin (P), 5 Fluorouracil (F) und Pembrolizumab alle 21 Tage gefolgt von einer Strahlentherapie (RT) in Kombination mit Carboplatin
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Kombinationsmedikamente: Docetaxel (T), Cisplatin (P), 5 Fluorouracil (F) und Pembrolizumab alle 21 Tage
Strahlentherapie (RT) in Kombination mit Carboplatin
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Phase I: Bewertung der empfohlenen Dosis für Phase II und Charakterisierung des Sicherheits- und Verträglichkeitsprofils von Pembrolizumab bei Verabreichung in Kombination mit Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil
Zeitfenster: 12 Monate nach der Behandlung
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Bewertung der empfohlenen Phase-2-Dosis (RPD2), der dosisbegrenzenden Toxizitäten (DLT) und der maximal tolerierten Dosis (MTD) der Kombination von Pembrolizumab mit einer Induktionstherapie mit Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil anhand eines „3+3 modifizierten Schemas“. (TP²F) als Erstlinienbehandlung für Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem HNSCC
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12 Monate nach der Behandlung
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Phase II: Progressionsfreies Überleben
Zeitfenster: 12 Monate nach der Behandlung
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Progressionsfreies Überleben: Um die Wirksamkeit der Kombination von Pembrolizumab mit einer Induktionstherapie mit Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil (TP²F) als Erstlinienbehandlung für Patienten mit lokal begrenzter Inzidenz in Bezug auf die progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Monaten zu bewerten -fortgeschrittenes inoperables HNSCC; um zu zeigen, dass die Zugabe von Pembrolizumab zu TPF die Wirksamkeit erhöhen kann, ohne die Toxizität zu erhöhen.
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12 Monate nach der Behandlung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Phase I: Antitumoraktivität
Zeitfenster: 24 Monate nach der Behandlung
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Zur Dokumentation jeglicher Antitumoraktivität, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Docetaxel, Cisplatin und 5-Fluorouracil beobachtet wurde
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24 Monate nach der Behandlung
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Phase II: Gesamtüberlebensrate
Zeitfenster: 24 Monate nach der Behandlung
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Gesamtüberlebensrate nach 2 Jahren.
Sie wird vom Datum des Studieneinschlusses bis zum Datum des Ereignisses bzw. bis zum letzten bekannten Kontakt des Patienten berechnet, für diejenigen, die zum Zeitpunkt der letzten Nachuntersuchung noch ereignisfrei sind, bis 24 Monate nach der Behandlung.
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24 Monate nach der Behandlung
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Phase II: Bestes Gesamtansprechen
Zeitfenster: 24 Monate nach der Behandlung
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Beste Gesamtansprechrate nach Induktionschemotherapie: Partielles Ansprechen oder vollständiges Ansprechen oder stabile Erkrankung nach Induktionschemotherapie (qualitative Daten)
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24 Monate nach der Behandlung
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Phase II: Bestes Gesamtansprechen
Zeitfenster: 24 Monate nach der Behandlung
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Beste Gesamtansprechrate nach Strahlentherapie: Partielles Ansprechen oder vollständiges Ansprechen oder stabile Erkrankung nach Strahlentherapie (qualitative Daten)
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24 Monate nach der Behandlung
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Phase II: Objektive Ansprechrate
Zeitfenster: 24 Monate nach der Behandlung
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Die objektive Ansprechrate (ORR) wird durch die Bewertung des vollständigen Ansprechens (CR) und des partiellen Ansprechens (PR) bestimmt.
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24 Monate nach der Behandlung
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Phase II: Progressionsfreies Überleben (PFS) nach 12 Monaten
Zeitfenster: 12 Monate
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Das progressionsfreie Überleben (PFS) wird durch das Wiederauftreten der Krankheit definiert.
Sie wird vom Datum des Studieneinschlusses bis zum Datum des Ereignisses bzw. bis zum letzten bekannten Kontakt des Patienten berechnet, bei noch ereignisfreien zum Zeitpunkt der letzten Nachsorge bis 12 Monate nach der Behandlung.
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12 Monate
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Phase II: Expressionsniveau von PD1 vor und nach der Behandlung
Zeitfenster: 7 Wochen
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Das Expressionsniveau von PD1 wird anhand quantitativer und qualitativer Daten vor und nach der Behandlung bestimmt
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7 Wochen
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Phase II: Bewertung der Sicherheit
Zeitfenster: 24 Monate
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Die Toxizität wird gemäß NCI-CTCAE v4.03 bewertet
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24 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: Chrisine LOVERA, Centre Antoine Lacassagne
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
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- 2017/13
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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