Pembrolizumab et chimiothérapie d'induction dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (étude PICH) (PICH)
Thérapie d'induction avec le docétaxel, le cisplatine, le 5-fluoro-uracile et le pembrolizumab dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé et non résécable (le pembrolizumab et la chimiothérapie d'induction dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Étude PICH)
Etude clinique de phase I/II non randomisée, ouverte, 1 bras, multicentrique, de docétaxel (T), cisplatine (P), 5-fluorouracile (F) et pembrolizumab tous les 21 jours pendant 3 cycles suivis de radiothérapie (RT ) associé au carboplatine dans le carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé non résécable et non résécable (HNSCC).
L'association TPF et pembrolizumab sera dénommée TP²F.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'importance de la surveillance immunitaire intacte dans le contrôle de l'excroissance de la transformation néoplasique est connue depuis des décennies. L'accumulation de preuves montre une corrélation entre les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) dans les tissus cancéreux et le pronostic favorable dans diverses tumeurs malignes. En particulier, la présence de lymphocytes T CD8+ et le rapport lymphocytes T effecteurs CD8+ / lymphocytes T régulateurs FoxP3+ semblent corrélés à l'amélioration du pronostic et de la survie à long terme dans de nombreuses tumeurs solides.
L'interaction récepteur-ligand PD-1 est une voie majeure détournée par les tumeurs pour supprimer le contrôle immunitaire. La fonction normale de PD-1, exprimée à la surface cellulaire des lymphocytes T activés dans des conditions saines, est de moduler à la baisse les réponses immunitaires indésirables ou excessives, y compris les réactions auto-immunes. PD-1 (codé par le gène Pdcd1) est un membre de la superfamille des Ig lié à CD28 et CTLA-4, dont il a été démontré qu'il régulait négativement la signalisation des récepteurs antigéniques lors de l'engagement de ses ligands (PD-L1 et/ou PD L2). La structure du PD-1 murin a été résolue. PD-1 et les membres de la famille sont des glycoprotéines transmembranaires de type I contenant un domaine Ig de type variable (type V) responsable de la liaison au ligand et une queue cytoplasmique, qui est responsable de la liaison des molécules de signalisation. La queue cytoplasmique de PD-1 contient 2 motifs de signalisation à base de tyrosine, un motif d'inhibition à base de tyrosine immunorécepteur (ITIM) et un motif de commutation à base de tyrosine immunorécepteur (ITSM). Suite à la stimulation des lymphocytes T, PD 1 recrute les tyrosine phosphatases SHP-1 et SHP-2 au motif ITSM dans sa queue cytoplasmique, conduisant à la déphosphorylation de molécules effectrices telles que CD3ζ, PKCθ et ZAP70 qui sont impliquées dans le CD3 T- cascade de signalisation cellulaire. Le mécanisme par lequel PD-1 module vers le bas les réponses des lymphocytes T est similaire, mais distinct de celui de CTLA-4, car les deux molécules régulent un ensemble de protéines de signalisation qui se chevauchent. Il a été démontré que PD-1 était exprimé sur les lymphocytes activés, y compris les lymphocytes T CD4+ et CD8+ périphériques, les lymphocytes B, les T regs et les cellules Natural Killer. L'expression a également été démontrée au cours du développement thymique sur les lymphocytes T CD4-CD8 (double négatif) ainsi que sur des sous-ensembles de macrophages et de cellules dendritiques. Les ligands de PD-1 (PD-L1 et PD-L2) sont exprimés de manière constitutive ou peuvent être induits dans une variété de types de cellules, y compris les cellules non hématopoïétiques (diverses cellules tumorales et cellules stromales) ainsi que les cellules myéloïdes hématopoïétiques (cellules dendritiques cellules et macrophages…). Les deux ligands sont des récepteurs transmembranaires de type I contenant à la fois des domaines de type IgV et IgC dans la région extracellulaire et contiennent de courtes régions cytoplasmiques sans motifs de signalisation connus. La liaison de l'un ou l'autre des ligands PD-1 à PD-1 inhibe l'activation des lymphocytes T déclenchée par le récepteur des lymphocytes T. PD-L1 est exprimé à de faibles niveaux sur divers tissus non hématopoïétiques, notamment sur l'endothélium vasculaire, tandis que la protéine PD-L2 n'est exprimée de manière détectable que sur les cellules présentatrices d'antigène présentes dans les tissus lymphoïdes ou les environnements inflammatoires chroniques. On pense que PD-L2 contrôle l'activation des cellules T immunitaires dans les organes lymphoïdes, tandis que PD-L1 sert à atténuer la fonction injustifiée des cellules T dans les tissus périphériques. Bien que les organes sains expriment peu (voire pas du tout) PD-L1, il a été démontré qu'une variété de cancers expriment des niveaux abondants de cet inhibiteur des lymphocytes T. Il a été suggéré que PD-1 régule l'expansion des lymphocytes T spécifiques à la tumeur chez les sujets atteints de mélanome (MEL). Cela suggère que la voie PD-1/PD-L1 joue un rôle essentiel dans l'évasion immunitaire tumorale et devrait être considérée comme une cible attrayante pour une intervention thérapeutique.
Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (mAb) puissant et hautement sélectif de l'isotype IgG4/kappa conçu pour bloquer directement l'interaction entre PD-1 et ses ligands, PD-L1 et PD-L2. KeytrudaTM (pembrolizumab) a récemment été approuvé aux États-Unis pour le traitement des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique et de la progression de la maladie après l'ipilumumab et, si la mutation BRAF V600 est positive, un inhibiteur de BRAF.
Type d'étude
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Nice, France, 06000
- PEYRADE Frédéric
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Pour pouvoir participer à cet essai, le sujet doit remplir les critères suivants :
- Âge > ou = 18 ans et < 70 ans au moment de la signature du consentement éclairé,
- Carcinome épidermoïde de la tête et du cou confirmé histologiquement ou cytologiquement (cavité buccale, oropharynx et hypopharynx) avec stade III ou IV de la maladie à un stade locorégional avancé sans métastase, non traité auparavant,
- Maladie mesurable basée sur RECIST 1.1,
- Statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG,
- Fonction organique adéquate décrite dans la section 4.2 du protocole - Critères d'inclusion,
- Tumeurs considérées comme non résécables par une équipe pluridisciplinaire,
- Échantillon de biopsie disponible et statut HPV,
- Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire,
- Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an,
- Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle à partir de la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude,
- Patient désireux et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai,
- Patient affilié à un système d'assurance maladie.
Critère d'exclusion
Le sujet ne doit pas entrer dans l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :
- Tumeurs du nasopharynx, du larynx et des cavités nasales et paranasales,
- Tumeurs hémorragiques, Protocole PICH_version 2.0 du 02 mai 2018 Page 10 sur 127
- Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement,
Avant la première dose du traitement d'essai :
a) A subi une intervention chirurgicale majeure (< 4 semaines avant la première dose), Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement,
- Diagnostic d'immunodéficience (y compris séropositivité au VIH 1/2) ou traitement systémique par stéroïdes en cours avec une dose supérieure à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur, dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai,
- Antécédents connus de bacille tuberculeux actif (TB),
- Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients,
- Toute contre-indication à recevoir un traitement de docétaxel, cisplatine, 5-fluorouracile ou carboplatine,
- Déficience auditive ou pathologie cardiorespiratoire avec une contre-indication de surhydratation,
- Reçoit actuellement un traitement prophylactique de phénytoïne qui pourrait avoir une interaction avec le cisplatine, le 5-fluorouracile ou le carboplatine ou la fosphénytoïne qui pourrait avoir une interaction avec le carboplatine,
- Reçoit actuellement un traitement de sorivudine ou d'analogues (par ex. brivudine) avec pourrait avoir une interaction avec le 5-fluorouracile,
- Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),
- Maladie cardiaque cliniquement active ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose de traitement,
- Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ,
- Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie substitutive (par ex. la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc…) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique,
- Antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite active non infectieuse,
- Infection active nécessitant un traitement systémique,
- Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait influencer les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant,
- Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai,
- Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose du traitement d'essai,
- A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2,
- A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté),
- A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés. Cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés,
- A reçu une greffe d'organe antérieure qui peut inclure une greffe allogénique de cellules souches,
- Personnes particulièrement vulnérables au sens des articles L.1121-5 à -8 du Code de la santé, notamment : personne privée de liberté par décision administrative ou judiciaire, majeure faisant l'objet d'une mesure de protection légale ou hors d'un état pour exprimer ses consentement, femmes enceintes ou allaitantes.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: TPF2
docétaxel (T), cisplatine (P), 5 fluorouracile (F) et pembrolizumab tous les 21 jours suivis d'une radiothérapie (RT) associée au carboplatine
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Associations médicamenteuses : docétaxel (T), cisplatine (P), 5 Fluorouracil (F) et pembrolizumab tous les 21 jours
Radiothérapie (RT) associée au carboplatine
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase I : Évaluation de la dose recommandée pour la phase II et caractérisation du profil de sécurité et de tolérance du pembrolizumab lorsqu'il est administré en association avec le docétaxel, le cisplatine et le 5 fluorouracile
Délai: 12 mois après le traitement
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Évaluer en utilisant un "schéma 3+3 modifié" la dose recommandée de phase 2 (RPD2), les toxicités limitant la dose (DLT) et la dose maximale tolérée (MTD) de l'association du pembrolizumab avec le traitement d'induction par le docétaxel, le cisplatine et le 5-fluorouracile (TP²F) comme traitement de première ligne pour les patients atteints d'un HNSCC localement avancé non résécable
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12 mois après le traitement
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Phase II : Survie sans progression
Délai: 12 mois après le traitement
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Survie sans progression : Évaluer, en termes de taux de survie sans progression à 12 mois, l'efficacité de l'association du pembrolizumab au traitement d'induction par le docétaxel, le cisplatine et le 5-fluorouracile (TP²F) en traitement de première ligne chez les patients atteints localement - HNSCC avancé non résécable ; afin de démontrer que l'ajout de pembrolizumab au TPF peut augmenter l'efficacité sans augmenter la toxicité.
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12 mois après le traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase I : Activité antitumorale
Délai: 24 mois après le traitement
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Documenter toute activité antitumorale observée avec le pembrolizumab en association avec le docétaxel, le cisplatine et le 5 fluorouracile
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24 mois après le traitement
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Phase II : taux de survie global
Délai: 24 mois après le traitement
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Survie globale à 2 ans.
Il sera calculé à partir de la date d'inclusion dans l'étude jusqu'à la date de l'événement ou jusqu'au dernier contact connu du patient, pour ceux encore sans événement au moment du dernier suivi jusqu'à 24 mois après le traitement.
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24 mois après le traitement
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Phase II : Meilleure réponse globale
Délai: 24 mois après le traitement
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Meilleur taux de réponse globale après chimiothérapie d'induction : Réponse partielle ou Réponse complète ou Maladie stable après chimiothérapie d'induction (données qualitatives)
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24 mois après le traitement
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Phase II : Meilleure réponse globale
Délai: 24 mois après le traitement
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Meilleur taux de réponse globale après radiothérapie : réponse partielle ou réponse complète ou maladie stable après radiothérapie (données qualitatives)
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24 mois après le traitement
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Phase II : Taux de réponse objectif
Délai: 24 mois après le traitement
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Le taux de réponse objective (ORR) sera déterminé par l'évaluation de la réponse complète (CR) et de la réponse partielle (PR)
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24 mois après le traitement
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Phase II : Survie sans progression (PFS) à 12 mois
Délai: 12 mois
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La survie sans progression (PFS) est définie par la récidive de la maladie.
Il sera calculé à partir de la date d'inclusion dans l'étude jusqu'à la date de l'événement ou jusqu'au dernier contact connu du patient, pour ceux encore indemnes d'événement au moment du dernier suivi jusqu'à 12 mois après le traitement.
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12 mois
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Phase II : Niveau d'expression de PD1 avant et après traitement
Délai: 7 semaines
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Le niveau d'expression de PD1 sera déterminé en utilisant des données quantitatives et qualitatives avant et après le traitement
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7 semaines
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Phase II : Évaluation de la sécurité
Délai: 24mois
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La toxicité sera évaluée selon NCI-CTCAE v4.03
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24mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Chrisine LOVERA, Centre Antoine Lacassagne
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 2017/13
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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