Пембролизумаб и индукционная химиотерапия плоскоклеточного рака головы и шеи (исследование PICH) (PICH)
Индукционная терапия доцетакселом, цисплатином, 5-фторурацилом и пембролизумабом при нелеченой местно-распространенной нерезектабельной плоскоклеточной карциноме головы и шеи (Пембролизумаб и индукционная химиотерапия плоскоклеточной карциномы головы и шеи. Исследование PICH)
Нерандомизированное открытое клиническое исследование фазы I/II, одногрупповое, многоцентровое, с применением доцетаксела (Т), цисплатина (Р), 5-фторурацила (F) и пембролизумаба каждые 21 день в течение 3 циклов с последующей лучевой терапией (ЛТ ) в сочетании с карбоплатином при нелеченой нерезектабельной местно-распространенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи (HNSCC).
Комбинация TPF и пембролизумаба будет называться TP²F.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Важность интактного иммунного надзора в контроле роста неопластической трансформации была известна на протяжении десятилетий. Накопленные данные показывают корреляцию между опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (TIL) в раковой ткани и благоприятным прогнозом при различных злокачественных новообразованиях. В частности, наличие CD8+ Т-клеток и соотношение CD8+ эффекторных Т-клеток / FoxP3+ регуляторных Т-клеток, по-видимому, коррелирует с улучшением прогноза и долгосрочной выживаемостью при многих солидных опухолях.
Взаимодействие рецептор-лиганд PD-1 является основным путем, используемым опухолями для подавления иммунного контроля. Нормальная функция PD-1, экспрессируемого на клеточной поверхности активированных Т-клеток в здоровых условиях, заключается в подавлении нежелательных или чрезмерных иммунных реакций, включая аутоиммунные реакции. PD-1 (кодируемый геном Pdcd1) является членом суперсемейства Ig, связанным с CD28 и CTLA-4, который, как было показано, негативно регулирует передачу сигналов антигенного рецептора при взаимодействии с его лигандами (PD-L1 и/или PD L2). Структура мышиного PD-1 была решена. PD-1 и члены его семейства представляют собой трансмембранные гликопротеины I типа, содержащие Ig-домен вариабельного типа (V-типа), ответственный за связывание лиганда, и цитоплазматический хвост, ответственный за связывание сигнальных молекул. Цитоплазматический хвост PD-1 содержит 2 сигнальных мотива на основе тирозина, мотив ингибирования на основе иммунорецептора на основе тирозина (ITIM) и мотив переключения на основе иммунорецептора на основе тирозина (ITSM). После стимуляции Т-клеток PD 1 рекрутирует тирозинфосфатазы SHP-1 и SHP-2 к мотиву ITSM в своем цитоплазматическом хвосте, что приводит к дефосфорилированию эффекторных молекул, таких как CD3ζ, PKCθ и ZAP70, которые участвуют в CD3 T- клеточный сигнальный каскад. Механизм, с помощью которого PD-1 подавляет ответы Т-клеток, аналогичен механизму CTLA-4, но отличается от него, поскольку обе молекулы регулируют перекрывающийся набор сигнальных белков. Было показано, что PD-1 экспрессируется на активированных лимфоцитах, включая периферические CD4+ и CD8+ T-клетки, B-клетки, T-reg и естественные клетки-киллеры. Экспрессия также была показана во время развития тимуса на CD4-CD8- (двойных негативных) Т-клетках, а также на субпопуляциях макрофагов и дендритных клеток. Лиганды для PD-1 (PD-L1 и PD-L2) конститутивно экспрессируются или могут индуцироваться в различных типах клеток, включая некроветворные клетки (различные опухолевые клетки и стромальные клетки), а также гемопоэтические миелоидные клетки (дендритные клетки). клетки и макрофаги…). Оба лиганда представляют собой трансмембранные рецепторы типа I, содержащие как IgV-, так и IgC-подобные домены во внеклеточной области, и содержат короткие цитоплазматические области без известных сигнальных мотивов. Связывание любого лиганда PD-1 с PD-1 ингибирует активацию Т-клеток, запускаемую через рецептор Т-клеток. PD-L1 экспрессируется на низких уровнях в различных некроветворных тканях, особенно в эндотелии сосудов, тогда как белок PD-L2 заметно экспрессируется только на антигенпрезентирующих клетках, обнаруженных в лимфоидной ткани или в условиях хронического воспаления. Считается, что PD-L2 контролирует активацию иммунных Т-клеток в лимфоидных органах, тогда как PD-L1 служит для подавления нежелательной функции Т-клеток в периферических тканях. Хотя здоровые органы экспрессируют мало (если вообще) PD-L1, было продемонстрировано, что различные виды рака экспрессируют обильные уровни этого ингибитора Т-клеток. Предполагается, что PD-1 регулирует рост опухолеспецифических Т-клеток у пациентов с меланомой (MEL). Это говорит о том, что путь PD-1/PD-L1 играет критическую роль в уклонении опухоли от иммунитета и должен рассматриваться как привлекательная мишень для терапевтического вмешательства.
Пембролизумаб представляет собой мощное и высокоселективное гуманизированное моноклональное антитело (мАт) изотипа IgG4/каппа, предназначенное для прямого блокирования взаимодействия между PD-1 и его лигандами, PD-L1 и PD-L2. KeytrudaTM (пембролизумаб) недавно был одобрен в Соединенных Штатах для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой и прогрессированием заболевания после ипилумумаба и, если мутация BRAF V600 положительна, ингибитора BRAF.
Тип исследования
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Nice, Франция, 06000
- PEYRADE Frédéric
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Чтобы иметь право на участие в этом испытании, субъект должен соответствовать следующим критериям:
- Возраст > или = 18 и < 70 лет на момент подписания информированного согласия,
- Гистологически или цитологически подтвержденный плоскоклеточный рак головы и шеи (полости рта, ротоглотки и гортаноглотки) с локорегионарно-распространенным заболеванием III или IV стадии без метастазов, ранее не леченный,
- Поддающееся измерению заболевание на основе RECIST 1.1,
- Статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG,
- Адекватная функция органа, описанная в разделе 4.2 протокола - Критерии включения,
- Опухоли, признанные неоперабельными мультидисциплинарной командой,
- Доступный образец биопсии и статус ВПЧ,
- Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность,
- Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года,
- Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 180 дней после последней дозы исследуемой терапии.
- Пациент желает и может предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование,
- Пациент, связанный с системой медицинского страхования.
Критерий исключения
Субъект не должен участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:
- Опухоли носоглотки, гортани и носовой и околоносовой полостей,
- Геморрагические опухоли, Протокол PICH_версия 2.0 от 02.05.2018 Страница 10 sur 127
- В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы лечения,
Перед первой дозой пробного лечения:
а) Перенес серьезную операцию (< 4 недель до первой дозы). Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии,
- Диагноз иммунодефицита (включая положительный результат на ВИЧ 1/2) или в настоящее время получающая системную стероидную терапию в дозе преднизолона или его эквивалента выше 10 мг/сут или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения,
- Известный анамнез активной бациллы туберкулеза (ТБ),
- Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ,
- Любые противопоказания для лечения доцетакселом, цисплатином, 5-фторурацилом или карбоплатином,
- Нарушения слуха или кардиореспираторная патология с противопоказанием к гипергидратации,
- В настоящее время проводится профилактическое лечение фенитоином, который может взаимодействовать с цисплатином, 5-фторурацилом или карбоплатином или фосфенитоином, который может взаимодействовать с карбоплатином,
- В настоящее время получает лечение соривудином или аналогами (например, бривудин) может взаимодействовать с 5-фторурацилом,
- Полный известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD),
- Клинически активное заболевание сердца или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы лечения,
- Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ,
- Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (т. тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения,
- Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего применения стероидов, признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита,
- Активная инфекция, требующая системной терапии,
- История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут повлиять на результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя,
- Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования,
- Беременность или кормление грудью, или ожидается зачатие детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита скрининга до 180 дней после последней дозы пробного лечения,
- Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом,
- Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]),
- Получили живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены к применению. Однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
- Пересаженный ранее орган, который может включать трансплантацию аллогенных стволовых клеток,
- Люди, находящиеся в особо уязвимом положении, как это определено в статьях L.1121-5–8 Французского кодекса здравоохранения, в том числе: лица, лишенные свободы административным или судебным решением, совершеннолетние, являющиеся объектом меры правовой защиты или находящиеся за пределами государства для выражения своего согласие, беременные или кормящие женщины.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: ТПФ2
доцетаксел (T), цисплатин (P), 5 фторурацил (F) и пембролизумаб каждые 21 день с последующей лучевой терапией (ЛТ) в сочетании с карбоплатином
|
Комбинированные препараты: доцетаксел (T), цисплатин (P), 5-фторурацил (F) и пембролизумаб каждые 21 день.
Лучевая терапия (ЛТ) в сочетании с карбоплатином
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фаза I: оценка рекомендуемой дозы для фазы II и характеристика профиля безопасности и переносимости пембролизумаба при введении в комбинации с доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом.
Временное ограничение: 12 месяцев после лечения
|
Оценить с помощью «модифицированного графика 3+3» рекомендуемую дозу фазы 2 (RPD2), дозолимитирующую токсичность (DLT) и максимально переносимую дозу (MTD) связи пембролизумаба с индукционной терапией доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом. (TP²F) в качестве терапии первой линии для пациентов с местнораспространенным нерезектабельным HNSCC
|
12 месяцев после лечения
|
|
Фаза II: выживание без прогрессирования
Временное ограничение: 12 месяцев после лечения
|
Выживаемость без прогрессирования: оценить с точки зрения выживаемости без прогрессирования через 12 месяцев эффективность комбинации пембролизумаба с индукционной терапией доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TP²F) в качестве терапии первой линии для пациентов с местным -распространенный неоперабельный HNSCC; чтобы продемонстрировать, что добавление пембролизумаба к TPF может повысить эффективность без повышения токсичности.
|
12 месяцев после лечения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фаза I: Противоопухолевое действие
Временное ограничение: 24 месяца после лечения
|
Для документирования любой противоопухолевой активности, наблюдаемой при применении пембролизумаба в комбинации с доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом.
|
24 месяца после лечения
|
|
Фаза II: общая выживаемость
Временное ограничение: 24 месяца после лечения
|
Общая выживаемость через 2 года.
Он будет рассчитываться с даты включения в исследование до даты события или до последнего известного контакта с пациентом, для тех, у кого все еще не было событий на момент последнего наблюдения, до 24 месяцев после лечения.
|
24 месяца после лечения
|
|
Фаза II: Лучший общий ответ
Временное ограничение: 24 месяца после лечения
|
Лучший общий показатель ответа после индукционной химиотерапии: частичный ответ или полный ответ или стабильное заболевание после индукционной химиотерапии (качественные данные)
|
24 месяца после лечения
|
|
Фаза II: Лучший общий ответ
Временное ограничение: 24 месяца после лечения
|
Лучший общий показатель ответа после лучевой терапии: частичный ответ или полный ответ или стабильное заболевание после лучевой терапии (качественные данные)
|
24 месяца после лечения
|
|
Фаза II: частота объективных ответов
Временное ограничение: 24 месяца после лечения
|
Частота объективного ответа (ЧОО) будет определяться путем оценки полного ответа (ПО) и частичного ответа (ЧО).
|
24 месяца после лечения
|
|
Фаза II: выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) через 12 месяцев.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) определяется рецидивом заболевания.
Он будет рассчитываться с даты включения в исследование до даты события или до последнего известного контакта с пациентом, для тех, у кого все еще не было событий на момент последнего наблюдения, до 12 месяцев после лечения.
|
12 месяцев
|
|
Фаза II: уровень экспрессии PD1 до и после лечения.
Временное ограничение: 7 недель
|
Уровень экспрессии PD1 будет определяться с использованием количественных и качественных данных до и после лечения.
|
7 недель
|
|
Фаза II: Оценка безопасности
Временное ограничение: 24 месяца
|
Токсичность будет оцениваться в соответствии с NCI-CTCAE v4.03.
|
24 месяца
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Chrisine LOVERA, Centre Antoine Lacassagne
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования головы и шеи
- Новообразования, Плоскоклеточные
- Карцинома
- Карцинома, плоскоклеточный рак
- Плоскоклеточный рак головы и шеи
- Противоопухолевые агенты
- Карбоплатин
Другие идентификационные номера исследования
- 2017/13
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .