Pembrolizumab y quimioterapia de inducción en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (estudio PICH) (PICH)
Terapia de inducción con docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo y pembrolizumab en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello no resecable localmente avanzado no tratado (pembrolizumab y quimioterapia de inducción en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Estudio PICH)
Estudio clínico fase I/II, abierto, no aleatorizado, de 1 brazo, multicéntrico, de docetaxel (T), cisplatino (P), 5-fluorouracilo (F) y pembrolizumab cada 21 días durante 3 ciclos seguidos de radioterapia (RT ) combinado con carboplatino en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado no resecable no tratado (HNSCC).
La combinación de TPF y pembrolizumab se llamará TP²F.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La importancia de la vigilancia inmunológica intacta en el control del crecimiento de la transformación neoplásica se conoce desde hace décadas. La evidencia acumulada muestra una correlación entre los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en el tejido canceroso y el pronóstico favorable en varias neoplasias malignas. En particular, la presencia de células T CD8+ y la proporción de células T efectoras CD8+/células T reguladoras FoxP3+ parece correlacionarse con un mejor pronóstico y supervivencia a largo plazo en muchos tumores sólidos.
La interacción entre el receptor de PD-1 y el ligando es una vía principal secuestrada por los tumores para suprimir el control inmunitario. La función normal de PD-1, expresada en la superficie celular de las células T activadas en condiciones saludables, es modular negativamente las respuestas inmunitarias excesivas o no deseadas, incluidas las reacciones autoinmunes. PD-1 (codificado por el gen Pdcd1) es un miembro de la superfamilia de Ig relacionado con CD28 y CTLA-4, que se ha demostrado que regula negativamente la señalización del receptor de antígeno al unirse a sus ligandos (PD-L1 y/o PD L2). Se ha resuelto la estructura de PD-1 murino. PD-1 y los miembros de la familia son glicoproteínas transmembrana tipo I que contienen un dominio Ig de tipo variable (tipo V) responsable de la unión del ligando y una cola citoplásmica, que es responsable de la unión de las moléculas de señalización. La cola citoplásmica de PD-1 contiene 2 motivos de señalización basados en tirosina, un motivo de inhibición basado en tirosina de inmunorreceptor (ITIM) y un motivo de cambio basado en tirosina de inmunorreceptor (ITSM). Después de la estimulación de las células T, PD 1 recluta las tirosina fosfatasas SHP-1 y SHP-2 en el motivo ITSM dentro de su cola citoplasmática, lo que conduce a la desfosforilación de moléculas efectoras como CD3ζ, PKCθ y ZAP70 que están involucradas en el T-CD3. cascada de señalización celular. El mecanismo por el cual PD-1 modula a la baja las respuestas de las células T es similar, pero distinto, al de CTLA-4, ya que ambas moléculas regulan un conjunto superpuesto de proteínas de señalización. Se demostró que PD-1 se expresa en linfocitos activados, incluidos linfocitos T CD4+ y CD8+ periféricos, linfocitos B, regs T y linfocitos citolíticos naturales. También se ha demostrado la expresión durante el desarrollo tímico en células T CD4-CD8- (doble negativas), así como en subconjuntos de macrófagos y células dendríticas. Los ligandos para PD-1 (PD-L1 y PD-L2) se expresan constitutivamente o se pueden inducir en una variedad de tipos de células, incluidas las células no hematopoyéticas (varias células tumorales y estromales), así como las células mieloides hematopoyéticas (células dendríticas). células y macrófagos…). Ambos ligandos son receptores transmembrana de tipo I que contienen dominios similares a IgV e IgC en la región extracelular y contienen regiones citoplasmáticas cortas sin motivos de señalización conocidos. La unión de cualquiera de los ligandos de PD-1 a PD-1 inhibe la activación de células T desencadenada a través del receptor de células T. PD-L1 se expresa en niveles bajos en diversos tejidos no hematopoyéticos, sobre todo en el endotelio vascular, mientras que la proteína PD-L2 solo se expresa de forma detectable en las células presentadoras de antígenos que se encuentran en el tejido linfoide o en entornos inflamatorios crónicos. Se cree que PD-L2 controla la activación de las células T inmunitarias en los órganos linfoides, mientras que PD-L1 sirve para amortiguar la función injustificada de las células T en los tejidos periféricos. Aunque los órganos sanos expresan poca (o ninguna) PD-L1, se demostró que una variedad de cánceres expresan niveles abundantes de este inhibidor de células T. Se ha sugerido que PD-1 regula la expansión de células T específicas de tumores en sujetos con melanoma (MEL). Esto sugiere que la vía PD-1/PD-L1 desempeña un papel fundamental en la evasión inmunitaria tumoral y debe considerarse como un objetivo atractivo para la intervención terapéutica.
Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (mAb) potente y altamente selectivo del isotipo IgG4/kappa diseñado para bloquear directamente la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. KeytrudaTM (pembrolizumab) ha sido aprobado recientemente en los Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico y progresión de la enfermedad después de ipilumumab y, si la mutación BRAF V600 es positiva, un inhibidor de BRAF.
Tipo de estudio
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Nice, Francia, 06000
- PEYRADE Frédéric
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Para ser elegible para participar en este ensayo, el sujeto debe cumplir con los siguientes criterios:
- Edad > o = 18 y < 70 años años al momento de firmar el consentimiento informado,
- Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello confirmado histológica o citológicamente (cavidad oral, orofaringe e hipofaringe) con enfermedad locorregionalmente avanzada en estadio III o IV sin metástasis, sin tratamiento previo,
- Enfermedad medible basada en RECIST 1.1,
- Estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG,
- Función adecuada de los órganos descrita en la sección 4.2 del protocolo - Criterios de inclusión,
- Tumores considerados irresecables por un equipo multidisciplinar,
- Muestra de biopsia disponible y estado de VPH,
- Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero,
- Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 180 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año,
- Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado o abstenerse de la actividad heterosexual desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 180 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
- Paciente dispuesto y capaz de dar su consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo,
- Paciente afiliado a un sistema de seguro de salud.
Criterio de exclusión
El sujeto no debe participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:
- Tumores de la nasofaringe, laringe y las cavidades nasal y paranasal,
- Tumores hemorrágicos, Protocolo PICH_versión 2.0 del 02 de mayo de 2018 Página 10 de 127
- Actualmente participando y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento,
Antes de la primera dosis del tratamiento de prueba:
a) Tuvo una cirugía mayor (< 4 semanas antes de la primera dosis), Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia,
- Diagnóstico de inmunodeficiencia (incluida la positividad para el VIH 1/2) o terapia de esteroides sistémicos actualmente recibida con dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora, dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba,
- Antecedentes conocidos de Bacillus Tuberculosis (TB) activa,
- Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes,
- Cualquier contraindicación para recibir un tratamiento de docetaxel, cisplatino, 5-fluorouracilo o carboplatino,
- Discapacidad auditiva o patología cardiorrespiratoria con contraindicación de sobrehidratación,
- Actualmente recibió tratamiento profiláctico de fenitoína que podría tener una interacción con cisplatino, 5-fluorouracilo o carboplatino o fosfenitoína que podría tener una interacción con carboplatino,
- Recibe actualmente tratamiento con sorivudina o análogos (p. brivudina) que podría tener una interacción con el 5-fluorouracilo,
- Deficiencia conocida completa de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD),
- Enfermedad cardíaca clínicamente activa o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de tratamiento,
- Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ,
- Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico,
- Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa,
- Infección activa que requiere tratamiento sistémico,
- Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda influir en los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o que no sea lo mejor para el sujeto participar en el opinión del investigador tratante,
- Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio,
- Está embarazada o amamantando, o espera concebir hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de detección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo,
- Recibió terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2,
- Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]),
- Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas. Sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas,
- Recibió un trasplante de órgano anterior que puede incluir un trasplante alogénico de células madre,
- Personas particularmente vulnerables tal como se definen en los artículos L.1121-5 a -8 del Código de Salud francés, incluyendo: persona privada de libertad por una decisión administrativa o judicial, adulto siendo objeto de una medida de protección legal o fuera de un estado para expresar su consentimiento, mujeres embarazadas o lactantes.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: TPF2
docetaxel (T), cisplatino (P), 5 Fluorouracilo (F) y pembrolizumab cada 21 días seguido de radioterapia (RT) combinada con carboplatino
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Fármacos combinados: docetaxel (T), cisplatino (P), 5 fluorouracilo (F) y pembrolizumab cada 21 días
Radioterapia (RT) combinada con carboplatino
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase I: Evaluación de la dosis recomendada para la fase II y caracterización del perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab cuando se administra en combinación con docetaxel, cisplatino y 5 fluorouracilo
Periodo de tiempo: 12 meses después del tratamiento
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Evaluar mediante el uso de un "programa modificado 3+3" la dosis recomendada de fase 2 (RPD2), las toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y la dosis máxima tolerada (MTD) de la asociación de pembrolizumab con terapia de inducción por docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo (TP²F) como tratamiento de primera línea para pacientes con HNSCC no resecable localmente avanzado
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12 meses después del tratamiento
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Fase II: Supervivencia libre de progresión
Periodo de tiempo: 12 meses después del tratamiento
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Supervivencia libre de progresión: Evaluar, en términos de tasa de supervivencia libre de progresión a los 12 meses, la eficacia de la asociación de pembrolizumab con terapia de inducción por docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo (TP²F) como tratamiento de primera línea para pacientes con -HNSCC no resecable avanzado; con el fin de demostrar que la adición de pembrolizumab a TPF puede aumentar la eficacia sin aumentar la toxicidad.
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12 meses después del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase I: Actividad antitumoral
Periodo de tiempo: 24 meses después del tratamiento
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Documentar cualquier actividad antitumoral observada con pembrolizumab en combinación con docetaxel, cisplatino y 5 fluorouracilo
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24 meses después del tratamiento
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Fase II: Tasa de supervivencia global
Periodo de tiempo: 24 meses después del tratamiento
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Tasa de supervivencia global a los 2 años.
Se calculará desde la fecha de inclusión en el estudio hasta la fecha del evento o hasta el último contacto conocido del paciente, para aquellos que aún estén libres de eventos en el momento del último seguimiento hasta 24 meses después del tratamiento.
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24 meses después del tratamiento
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Fase II: Mejor respuesta general
Periodo de tiempo: 24 meses después del tratamiento
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Mejor tasa de respuesta general después de la quimioterapia de inducción: respuesta parcial o respuesta completa o enfermedad estable después de la quimioterapia de inducción (datos cualitativos)
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24 meses después del tratamiento
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Fase II: Mejor respuesta general
Periodo de tiempo: 24 meses después del tratamiento
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Mejor tasa de respuesta general después de la radioterapia: respuesta parcial o respuesta completa o enfermedad estable después de la radioterapia (datos cualitativos)
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24 meses después del tratamiento
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Fase II: Tasa de respuesta objetiva
Periodo de tiempo: 24 meses después del tratamiento
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La tasa de respuesta objetiva (ORR) se determinará mediante la evaluación de la respuesta completa (CR) y la respuesta parcial (PR)
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24 meses después del tratamiento
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Fase II: Supervivencia libre de progresión (PFS) a los 12 meses
Periodo de tiempo: 12 meses
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La supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) se define por la recurrencia de la enfermedad.
Se calculará desde la fecha de inclusión en el estudio hasta la fecha del evento o hasta el último contacto conocido del paciente, para aquellos que aún estén libres de eventos en el momento del último seguimiento hasta 12 meses después del tratamiento.
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12 meses
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Fase II: Nivel de expresión de PD1 antes y después del tratamiento
Periodo de tiempo: 7 semanas
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El nivel de expresión de PD1 se determinará utilizando datos cuantitativos y cualitativos antes y después del tratamiento.
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7 semanas
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Fase II: Evaluación de la seguridad
Periodo de tiempo: 24 meses
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La toxicidad se evaluará de acuerdo con NCI-CTCAE v4.03
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24 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Chrisine LOVERA, Centre Antoine Lacassagne
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ACTUAL)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2017/13
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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