두경부 편평 세포 암종에서의 펨브롤리주맙 및 유도 화학요법(PICH 연구) (PICH)
치료되지 않은 국소 진행성 절제 불가능한 편평 세포 두경부 암종에서 도세탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로 우라실 및 펨브롤리주맙을 사용한 유도 요법(두경부 편평 세포 암종에서의 펨브롤리주맙 및 유도 화학 요법. PICH 연구)
도세탁셀(T), 시스플라틴(P), 5-플루오로우라실(F) 및 펨브롤리주맙의 비무작위 1상/2상 공개 라벨 임상 연구, 1군, 다기관 3주기 동안 21일마다 방사선 요법(RT) ) 치료되지 않은 절제 불가능한 국소 진행성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)에서 카보플라틴과 병용.
TPF와 펨브롤리주맙 조합은 TP²F라고 합니다.
연구 개요
상세 설명
신생물 형질전환의 파생물을 제어하는 데 온전한 면역 감시의 중요성은 수십 년 동안 알려져 왔습니다. 축적된 증거는 암 조직의 종양 침윤 림프구(TIL)와 다양한 악성 종양의 유리한 예후 사이의 상관관계를 보여줍니다. 특히, CD8+ T-세포의 존재 및 CD8+ 이펙터 T-세포/FoxP3+ 조절 T-세포의 비율은 많은 고형 종양에서 개선된 예후 및 장기 생존과 상관관계가 있는 것으로 보입니다.
PD-1 수용체-리간드 상호작용은 종양이 면역 조절을 억제하기 위해 가로채는 주요 경로입니다. 건강한 조건에서 활성화된 T 세포의 세포 표면에서 발현되는 PD-1의 정상적인 기능은 자가면역 반응을 포함하여 원하지 않거나 과도한 면역 반응을 하향 조절하는 것입니다. PD-1(유전자 Pdcd1에 의해 암호화됨)은 CD28 및 CTLA-4와 관련된 Ig 수퍼패밀리 구성원이며, 리간드(PD-L1 및/또는 PD L2)의 결합 시 항원 수용체 신호를 음성으로 조절하는 것으로 나타났습니다. 뮤린 PD-1의 구조가 해결되었습니다. PD-1 및 패밀리 구성원은 리간드 결합을 담당하는 Ig 가변형(V형) 도메인과 신호 분자의 결합을 담당하는 세포질 꼬리를 포함하는 I형 막관통 당단백질입니다. PD-1의 세포질 꼬리는 2개의 티로신 기반 신호 모티프, 면역 수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM) 및 면역 수용체 티로신 기반 스위치 모티프(ITSM)를 포함합니다. T 세포 자극 후, PD 1은 티로신 포스파타제 SHP-1 및 SHP-2를 세포질 꼬리 내의 ITSM 모티프에 모집하여 CD3 T-에 관여하는 CD3ζ, PKCθ 및 ZAP70과 같은 이펙터 분자의 탈인산화를 유도합니다. 세포 신호 캐스케이드. PD-1이 T 세포 반응을 하향 조절하는 메커니즘은 CTLA-4와 유사하지만 두 분자가 중첩된 신호 단백질 세트를 조절한다는 점에서 다릅니다. PD-1은 말초 CD4+ 및 CD8+ T-세포, B-세포, T reg 및 자연 살해 세포를 포함한 활성화된 림프구에서 발현되는 것으로 나타났습니다. 발현은 또한 CD4-CD8-(이중 음성) T-세포 뿐만 아니라 대식세포 및 수지상 세포의 하위 집합에서 흉선 발생 중에 나타납니다. PD-1에 대한 리간드(PD-L1 및 PD-L2)는 비조혈 세포(다양한 종양 세포 및 간질 세포) 및 조혈 골수 세포(수지상 세포)를 비롯한 다양한 세포 유형에서 구성적으로 발현되거나 유도될 수 있습니다. 세포와 대식세포…). 두 리간드는 세포외 영역에 IgV- 및 IgC-유사 도메인을 모두 포함하는 유형 I 막관통 수용체이며 알려진 신호 모티프가 없는 짧은 세포질 영역을 포함합니다. PD-1 리간드와 PD-1의 결합은 T 세포 수용체를 통해 유발되는 T 세포 활성화를 억제합니다. PD-L1은 다양한 비조혈 조직, 특히 혈관 내피에서 낮은 수준으로 발현되는 반면, PD-L2 단백질은 림프 조직 또는 만성 염증 환경에서 발견되는 항원 제시 세포에서만 검출 가능하게 발현됩니다. PD-L2는 림프 기관에서 면역 T 세포 활성화를 제어하는 것으로 생각되는 반면, PD-L1은 말초 조직에서 부당한 T 세포 기능을 약화시키는 역할을 합니다. 건강한 기관은 PD-L1을 거의(있는 경우) 발현하지 않지만 다양한 암이 이 T 세포 억제제를 풍부한 수준으로 발현하는 것으로 입증되었습니다. PD-1은 흑색종(MEL) 환자에서 종양 특이적 T 세포 확장을 조절하는 것으로 제안되었습니다. 이는 PD-1/PD-L1 경로가 종양 면역 회피에 중요한 역할을 하며 치료 개입을 위한 매력적인 표적으로 간주되어야 함을 시사합니다.
펨브롤리주맙은 PD-1과 그 리간드인 PD-L1 및 PD-L2 사이의 상호작용을 직접 차단하도록 설계된 IgG4/kappa 이소형의 강력하고 매우 선택적인 인간화 단클론 항체(mAb)입니다. KeytrudaTM(펨브롤리주맙)는 최근 미국에서 절제 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자 및 ipilumumab 후 질병 진행 환자의 치료에 사용하도록 승인되었으며 BRAF V600 돌연변이 양성인 경우 BRAF 억제제로 승인되었습니다.
연구 유형
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Nice, 프랑스, 06000
- PEYRADE Frédéric
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
이 시험에 참여할 자격이 있으려면 피험자가 다음 기준을 충족해야 합니다.
- 정보에 입각한 동의서에 서명할 당시 연령 > 또는 = 18세 및 < 70세,
- 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 두경부 편평 세포 암종(구강, 입인두 및 하인두), 전이가 없고 이전에 치료받지 않은 국소 진행성 질환 III 또는 IV기,
- RECIST 1.1에 근거한 측정 가능한 질병,
- ECOG 수행 척도에서 수행 상태 0 또는 1,
- 프로토콜 섹션 4.2에 설명된 적절한 기관 기능 - 포함 기준,
- 다학제 팀에 의해 절제 불가능한 것으로 간주되는 종양,
- 사용 가능한 생검 샘플 및 HPV 상태,
- 가임 여성 피험자는 연구 약물의 첫 번째 용량을 받기 전 72시간 이내에 소변 또는 혈청 임신 음성이어야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우 혈청 임신 검사가 필요하며,
- 가임 여성 피험자는 2가지 피임 방법을 기꺼이 사용하거나 외과적으로 불임이거나 연구 약물의 마지막 투여 후 180일까지 연구 과정 동안 이성애 활동을 삼가야 합니다. 가임 가능성이 있는 피험자는 외과적으로 불임 수술을 받지 않았거나 > 1년 동안 월경이 없는 사람입니다.
- 남성 피험자는 연구 요법의 첫 번째 용량부터 시작하여 연구 요법의 마지막 용량 후 180일 동안 적절한 피임 방법을 사용하거나 이성애 활동을 삼가는 데 동의해야 합니다.
- 시험에 대한 서면 동의서/동의서를 제공할 의지와 능력이 있는 환자,
- 건강 보험 제도에 가입한 환자.
제외 기준
피험자는 다음 제외 기준 중 하나라도 충족되는 경우 연구에 참여해서는 안 됩니다.
- 비인두, 후두, 비강 및 부비강의 종양,
- 출혈성 종양, Protocol PICH_version 2.0 of 02 May 2018 Page 10 sur 127
- 현재 참여하여 연구 요법을 받고 있거나, 연구 약제의 연구에 참여하여 첫 번째 치료 투여 전 4주 이내에 연구 요법을 받았거나 연구 장치를 사용한 자,
시험 치료의 첫 투여 전:
a) 대수술을 받은 경우(첫 번째 투여 전 < 4주), 참고: 피험자가 대수술을 받은 경우 요법을 시작하기 전에 개입으로 인한 독성 및/또는 합병증에서 적절히 회복해야 합니다.
- 면역결핍(HIV 1/2 양성 포함) 진단 또는 현재 10mg/일 이상의 프레드니손 또는 이와 동등한 용량의 전신 스테로이드 요법 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 첫 시험 투여 전 7일 이내에 받은 자,
- 활동성 결핵균(TB)의 알려진 이력,
- 펨브롤리주맙 또는 그 부형제에 대한 과민증,
- 도세탁셀, 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 카보플라틴의 치료를 받는 것에 대한 모든 금기 사항,
- 과수분 공급이 금기인 청력 장애 또는 심폐 병리,
- 현재 시스플라틴과 상호작용할 수 있는 페니토인, 5-플루오로우라실 또는 카보플라틴 또는 카보플라틴과 상호작용할 수 있는 포스페니토인의 예방적 치료를 받고 있으며,
- 현재 받고 있는 소리부딘 또는 유사체(예: 5-플루오로우라실과 상호작용할 수 있는 브리부딘),
- 완전한 알려진 디히드로피리미딘 탈수소효소 결핍증(DPD),
- 첫 번째 치료 투여 전 6개월 이내에 임상적으로 활성인 심장 질환 또는 심근 경색증,
- 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양. 잠재적인 치료 요법을 받은 피부의 기저 세포 암종 또는 피부의 편평 세포 암종 또는 제자리 자궁경부암은 예외입니다.
- 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환. 대체 요법(예: 부신 또는 뇌하수체 기능 부전 등에 대한 티록신, 인슐린 또는 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법 등)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
- 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴의 병력, 간질성 폐질환 또는 활동성 비감염성 폐렴의 증거,
- 전신 요법이 필요한 활동성 감염,
- 임상시험 결과에 영향을 미치거나, 임상시험의 전체 기간 동안 피험자의 참여를 방해하거나, 피험자가 참여하는 데 최선의 이익이 되지 않을 수 있는 모든 상태, 요법 또는 실험실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거 치료 조사자의 의견,
- 임상시험의 요구사항에 대한 협력을 방해하는 알려진 정신의학적 또는 약물 남용 장애,
- 사전 스크리닝 또는 스크리닝 방문부터 시작하여 시험 치료의 마지막 투약 후 180일까지 임신 또는 모유 수유 중이거나 시험 예상 기간 내에 아이를 임신할 것으로 예상되는 경우,
- 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD-L2 제제로 치료를 받았고,
- 활동성 B형 간염(예: HBsAg 반응성) 또는 C형 간염(예: HCV RNA[질적]이 검출됨)이 알려진 경우,
- 연구 요법의 계획된 시작으로부터 30일 이내에 생백신을 받았습니다. 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
- 동종 줄기 세포 이식을 포함할 수 있는 이전 장기 이식을 받은 경우,
- 다음을 포함하여 프랑스 의료법 L.1121-5~-8조에 정의된 바와 같이 특히 취약한 사람: 행정 또는 사법 결정에 의해 자유를 박탈당한 사람, 법적 보호 조치의 대상인 성인 또는 자신의 의사를 표현하기 위해 주 외부에 있는 성인 동의, 임신 또는 모유 수유 여성.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: TPF2
도세탁셀(T), 시스플라틴(P), 5 플루오로우라실(F) 및 펨브롤리주맙 21일마다 카보플라틴과 병용한 방사선 요법(RT)
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복합제 : 도세탁셀(T), 시스플라틴(P), 5 플루오로우라실(F) 및 펨브롤리주맙 21일마다
카보플라틴과 병용한 방사선 요법(RT)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1상 : 2상 권장 용량 평가 및 도세탁셀, 시스플라틴 및 5 Fluorouracil과 병용 투여 시 pembrolizumab의 안전성 및 내약성 프로파일 특성 규명
기간: 치료 후 12개월
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도세탁셀, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실에 의한 유도 요법과 펨브롤리주맙의 연관성에 대한 권장 2상 용량(RPD2), 용량 제한 독성(DLT) 및 최대 내약 용량(MTD)을 "3+3 수정된 일정"을 사용하여 평가하기 위해 절제 불가능한 국소 진행성 HNSCC 환자의 1차 치료제로 (TP²F)
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치료 후 12개월
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2상 : 무진행생존기간
기간: 치료 후 12개월
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무진행 생존율 : 12개월째 무진행 생존율 측면에서 국소 질환 환자의 1차 치료로서 펨브롤리주맙과 도세탁셀, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실(TP²F) 유도 요법의 연관성을 평가하기 위함입니다. - 진행된 절제 불가능한 HNSCC; TPF에 pembrolizumab을 추가하면 독성을 증가시키지 않고 효능을 증가시킬 수 있음을 입증하기 위해.
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치료 후 12개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1상 : 항종양 활성
기간: 치료 후 24개월
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도세탁셀, 시스플라틴 및 5 플루오로우라실과 병용한 펨브롤리주맙에서 관찰된 모든 항종양 활성을 기록하기 위해
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치료 후 24개월
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2상 : 전체생존율
기간: 치료 후 24개월
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2년 전체 생존율.
연구 포함 날짜부터 사건 날짜 또는 환자의 마지막으로 알려진 접촉까지 계산되며, 마지막 후속 조치 시점에서 치료 후 24개월까지 여전히 사건이 없는 환자의 경우입니다.
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치료 후 24개월
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2단계 : 최상의 전체 반응
기간: 치료 후 24개월
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유도 화학 요법 후 최고의 전체 반응률 : 유도 화학 요법 후 부분 반응 또는 완전 반응 또는 안정적인 질병(정성적 데이터)
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치료 후 24개월
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2단계 : 최상의 전체 반응
기간: 치료 후 24개월
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방사선 요법 후 최고의 전체 반응률: 방사선 요법 후 부분 반응 또는 완전 반응 또는 안정적인 질병(정성적 데이터)
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치료 후 24개월
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2단계 : 객관적 응답률
기간: 치료 후 24개월
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객관적 반응률(ORR)은 완전 반응(CR)과 부분 반응(PR)의 평가에 의해 결정됩니다.
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치료 후 24개월
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2상 : 12개월째 무진행생존기간(PFS)
기간: 12 개월
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무진행 생존(PFS)은 질병 재발로 정의됩니다.
그것은 치료 후 12개월까지 마지막 후속 조치 시점에서 여전히 사건이 없는 환자의 경우 연구 포함 날짜부터 사건 날짜 또는 환자의 마지막으로 알려진 접촉 날짜까지 계산됩니다.
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12 개월
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Phase II : 치료 전후의 PD1 발현 정도
기간: 7주
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PD1의 발현 수준은 치료 전후의 정량적 및 정성적 데이터를 사용하여 결정됩니다.
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7주
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2단계 : 안전성 평가
기간: 24개월
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독성은 NCI-CTCAE v4.03에 따라 평가됩니다.
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24개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Chrisine LOVERA, Centre Antoine Lacassagne
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2017/13
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