Rokowanie i leczenie martwiczych infekcji tkanek miękkich: prospektywne badanie kohortowe (ProTreat)

Wstęp:

Martwicze infekcje tkanek miękkich (NSTI) należą do najpoważniejszych i najbardziej śmiertelnych znanych infekcji. Charakteryzują się szybko postępującym zapaleniem tkanek miękkich z martwicą i mogą szybko spowodować niewydolność wielonarządową i śmierć. Wykazano, że śmiertelność wynosi 25-35%, a osoby, które przeżyły, muszą radzić sobie z amputacjami i długotrwałą rehabilitacją.

Obecnie brakuje odpowiednich narzędzi do oceny ciężkości i rokowania NSTI u poszczególnych pacjentów. Skutkuje to koniecznym, ale czasami nadgorliwym oczyszczaniem chirurgicznym, którego kulminacją jest przedłużona rehabilitacja pacjenta i inwalidztwo. Hiperbaryczna terapia tlenowa (HBOT) może być dodana jako terapia wspomagająca NSTI. Jednak nie ma jasnego zrozumienia skuteczności HBOT w przypadku NSTI. Badacze starają się zaradzić tym dwóm problemom, badając wiele biomarkerów w trakcie kilku badań.

Metodologia:

Lokalizacja: Szpital Uniwersytecki w Kopenhadze, Rigshospitalet, Dania.

Projekt: Obserwacyjne badanie kohortowe.

Kohorta: wszyscy pacjenci z NSTI w Danii od 2013 r.

Grupa kontrolna: 50-100 pacjentów poddawanych planowej operacji ortopedycznej w Rigshospitalet.

Biomarkery: rozpuszczalna trombomodulina, syndekan-1, sE-selektyna, VE-kadheryna, białko C, suPAR.

Obliczenia wielkości próbki:

1: Zestawy testowe, których badacze będą używać do pomiaru pierwotnego wyniku sTM (zestaw ELISA Human sCD141, Nordic Biosite) mają zmienność standardową między testami wynoszącą 0,58 ng/ml. Aby mieć pewność, że zmierzone zmiany stężenia sTM nie są wynikiem odchylenia standardowego między testami, badacze ustalili minimalną istotną różnicę w sTM na 3-krotność zmienności standardowej między testami, czyli 1,75 ng/ml.

Badacze przygotowali obliczenia mocy za pomocą testu sumy rang Wilcoxona. Zakładając szacunkowe odchylenie standardowe 4,6 ng/ml i średnią 9,9 ng/ml, badacze będą musieli uwzględnić maksymalnie 150 pacjentów z NSTI i 50 pacjentów planowych zabiegów chirurgicznych, aby osiągnąć moc statystyczną na poziomie co najmniej 60 % (a bardzo ostrożne oszacowanie) i przypuszczalnie bliższe 85 % (bardziej realistyczne oszacowanie) na poziomie istotności 5 %. Szacunki zależą od dystrybucji danych.

2: Zestawy testowe, których badacze będą używać do pomiaru pierwotnego wyniku sE-selektyny (zestaw ELISA Human CD62E, Diaclone) mają zmienność standardową między testami wynoszącą 0,37 ng/ml. Aby mieć pewność, że zmierzone zmiany stężenia sE-selektyny nie są wynikiem zmienności standardowej między testami, badacze ustalili minimalną istotną różnicę w sE-selektynie na 3-krotność zmienności standardowej między testami, czyli 1,1 ng/ml.

Zakładając szacunkowe odchylenie standardowe 209 ng/ml (wstrząs septyczny) vs. 23 ng/ml (ciężka sepsa i sepsa) oraz średnie odpowiednio 295 vs. 181 ng/ml, badacze będą musieli uwzględnić co najmniej 132 pacjentów z NSTI i 50 pacjentów planowych operacji, aby osiągnąć moc statystyczną 90% przy 5% poziomie istotności.

3: poziomy suPAR podczas NSTI nigdy wcześniej nie były badane. W celu oszacowania wielkości próby i ponieważ pacjenci z NSTI są również sepsą, badacze opierają obliczenie wielkości próby na poprzednim badaniu dotyczącym korelacji między suPAR a sepsą. W badaniu tym stwierdzono statystycznie istotną korelację między poziomami suPAR a śmiertelnością u 141 pacjentów. Taki jest również cel tego badania. Dalsze badania wykazały również istotne korelacje między suPAR, sepsą i śmiertelnością u 132 pacjentów. Podczas tego badania badacze będą obejmować co najmniej 150 pacjentów z NSTI.

Względy statystyczne:

Aby sprawdzić, czy leczenie HBOT ma wpływ na zakres biomarkerów, badacze przeanalizują średnie i wariancje biomarkerów w grupie NSTI i dwóch grupach kontrolnych, pacjentów ortopedycznych i pacjentów z sepsą. Dane nieparametryczne zostaną przekształcone logarytmicznie i zostaną przedstawione jako mediany z IQR. Do porównań grup zostaną użyte testy sumy rang Wilcoxona. Dokładny test Fishera zostanie użyty dla danych kategorycznych. Analiza korelacji zostanie przeprowadzona przy użyciu korelacji rang Spearmana lub korelacji Pearsona. Aby ocenić jakość suPAR jako predyktora wyników zdrowotnych, zostanie przeprowadzony wybór modelu z różnymi typami modeli regresji. Rodzaj regresji będzie się różnić w zależności od rodzaju wyniku zdrowotnego, przy czym suPAR będzie predyktorem we wszystkich przypadkach. Analiza krzywej charakterystyki operacyjnej odbiornika (ROC) zostanie zastosowana do określenia dokładności suPAR jako markera ciężkości i śmiertelności u pacjentów z NSTI. Badacze skonstruują krzywe Kaplana-Meiera dla danych dotyczących przeżycia. Statystycznie istotne wyniki są wtedy, gdy p<0,05.

Dane:

Dane będą przetwarzane zgodnie z Krajową Agencją Ochrony Danych Osobowych. Wszystkie oryginalne zapisy (w tym formularze zgody i kwestionariusze) będą archiwizowane w ośrodku badawczym przez 15 lat. Krajowa Agencja Ochrony Danych zatwierdziła biobank (RH-2016-199). W rejestrze danych zaprogramowano kontrole danych, aby ostrzegać, gdy zmienne wejściowe znajdują się poza wstępnie zdefiniowanym możliwym zakresem klinicznym. Wszystkie dane rejestru zostaną porównane z zewnętrznymi źródłami danych, tj. dokumentacją medyczną, aby zapewnić dokładność. Wdrożono standardowe procedury operacyjne dotyczące gromadzenia danych. Pacjenci z brakującymi danymi do obliczenia np. punktacji SAPS II itp. zostaną wykluczeni z badania.

Etyka:

Proces będzie zgodny z Deklaracją Helsińską i prawem duńskim. Krajowa Komisja Etyki i Regionalna Komisja Etyki (H-16021845) zatwierdziły to badanie.

Analizy biomarkerów, ekstrakcja i interpretacja danych zostaną przeprowadzone po zakończeniu rekrutacji uczestników.