Prognose en behandeling van necrotiserende weke delen infecties: een prospectieve cohortstudie (ProTreat)

Invoering:

Necrotiserende weke delen infecties (NSTI) behoren tot de meest ernstige en dodelijke infecties die bekend zijn. Ze worden gekenmerkt door snel voortschrijdende ontsteking van de weke delen met necrose en kunnen snel meervoudig orgaanfalen en de dood veroorzaken. Er is aangetoond dat de mortaliteit 25-35% bedraagt, waarbij de overlevenden te maken hebben met amputaties en langdurige revalidatie.

Momenteel is er een gebrek aan goede hulpmiddelen om de ernst en prognose van NSTI bij individuele patiënten te evalueren. Dit resulteert in noodzakelijk, maar soms overijverig chirurgisch debridement, met als hoogtepunt langdurige revalidatie en invaliditeit van de patiënt. Hyperbare zuurstoftherapie (HBOT) kan worden toegevoegd als aanvullende therapie van NSTI. Er is echter geen duidelijk inzicht in de effectiviteit van HBOT op NSTI. De onderzoekers proberen deze twee problemen te verhelpen door in de loop van verschillende onderzoeken meerdere biomarkers te onderzoeken.

Methodologie:

Locatie: Universitair Ziekenhuis Kopenhagen, Rigshospitalet, Denemarken.

Opzet: Observationeel cohortonderzoek.

Cohort: alle NSTI-patiënten in Denemarken sinds 2013.

Controles: 50-100 patiënten die electieve, orthopedische chirurgie ondergaan in Rigshospitalet.

Biomarkers: oplosbaar trombomoduline, syndecan-1, sE-selectine, VE-cadherine, proteïne C, suPAR.

Berekeningen van de steekproefomvang:

1: De testkits die de onderzoekers zullen gebruiken om de primaire uitkomst sTM te meten (Human sCD141 ELISA-kit, Nordic Biosite) hebben een interassay-standaardvariatie van 0,58 ng/ml. Om er zeker van te zijn dat gemeten veranderingen in de sTM-concentratie niet het gevolg zijn van interassay-standaarddeviatie, hebben de onderzoekers het minimaal relevante verschil in sTM vastgesteld op 3 x de interassay-standaardvariatie, dus 1,75 ng/ml.

De onderzoekers maakten een vermogensberekening met behulp van een Wilcoxon-rangsomtest. Uitgaande van een geschatte standaarddeviatie van 4,6 ng/ml en een gemiddelde van 9,9 ng/ml, zullen de onderzoekers maximaal 150 NSTI-patiënten en 50 electieve chirurgiepatiënten moeten includeren om een ​​statistisch onderscheidingsvermogen van ten minste 60% te bereiken (een zeer conservatieve schatting) en vermoedelijk dichter bij 85 % (meer realistische schatting) bij een significantieniveau van 5 %. De schattingen zijn afhankelijk van de gegevensdistributie.

2: De testkits die de onderzoekers zullen gebruiken om het primaire resultaat sE-selectine te meten (Human CD62E ELISA-kit, Diaclone) hebben een interassay-standaardvariatie van 0,37 ng/ml. Om er zeker van te zijn dat gemeten veranderingen in de sE-selectineconcentratie niet het gevolg zijn van interassay-standaardvariatie, hebben de onderzoekers het minimaal relevante verschil in sE-selectine vastgesteld op 3 x de interassay-standaardvariatie, dus 1,1 ng/ml.

Uitgaande van een geschatte standaarddeviatie van respectievelijk 209 ng/ml (septische shock) vs. 23 ng/ml (ernstige sepsis en sepsis) en gemiddelden van respectievelijk 295 vs. 181 ng/ml, zullen de onderzoekers ten minste 132 NSTI-patiënten moeten includeren. en 50 electieve operatiepatiënten om een ​​statistisch vermogen van 90% te bereiken bij een significantieniveau van 5%.

3: suPAR-niveaus tijdens NSTI zijn nog nooit eerder onderzocht. Om de steekproefomvang te schatten en aangezien NSTI-patiënten ook septisch zijn, baseren de onderzoekers de berekening van de steekproefomvang op een eerder onderzoek naar de correlatie tussen suPAR en sepsis. Deze studie vond een statistisch significante correlatie tussen suPAR-niveaus en mortaliteit bij 141 patiënten. Dit is ook het doel van dit onderzoek. Verdere studies hebben ook significante correlaties gevonden tussen suPAR, sepsis en mortaliteit bij 132 patiënten. De onderzoekers zullen tijdens deze studie ten minste 150 NSTI-patiënten includeren.

Statistische overwegingen:

Om na te gaan of de HBOT-behandeling effect heeft op het bereik van biomarkers, analyseren de onderzoekers de gemiddelden en varianties van de biomarkers in de NSTI-groep en de twee controlegroepen, de orthopedische patiënten en de sepsispatiënten. Niet-parametrische gegevens worden log-getransformeerd en worden gepresenteerd als mediaanwaarden met IQR. Wilcoxon rank sum tests zullen worden gebruikt voor groepsvergelijkingen. Fisher's exact-test zal worden gebruikt voor categorische gegevens. Correlatieanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van Spearman-rangcorrelatie of Pearson-correlatie. Om de kwaliteit van suPAR als voorspeller van gezondheidsuitkomsten te beoordelen, zal een modelselectieoefening worden uitgevoerd met verschillende soorten regressiemodellen. Het type regressie zal variëren met het type gezondheidsuitkomst, met in alle gevallen suPAR als voorspeller. Receiver Operating Characteristic (ROC) curve-analyse zal worden toegepast om de nauwkeurigheid van suPARs te bepalen als een marker van ernst en mortaliteit bij patiënten met NSTI. De onderzoekers zullen Kaplan-Meier-curven construeren voor overlevingsgegevens. Statistisch significante resultaten zijn wanneer p<0,05.

Gegevens:

Gegevens worden behandeld volgens de Nationale Autoriteit Persoonsgegevens. Alle originele gegevens (inclusief toestemmingsformulieren en vragenlijsten) worden gedurende 15 jaar op de proeflocatie gearchiveerd. De Autoriteit Persoonsgegevens heeft de biobank goedgekeurd (RH-2016-199). Gegevenscontroles zijn geprogrammeerd in het gegevensregister om te waarschuwen wanneer invoervariabelen buiten het vooraf gedefinieerde mogelijke klinische bereik vallen. Alle registergegevens worden vergeleken met externe gegevensbronnen, d.w.z. medische dossiers, om nauwkeurigheid te garanderen. Er zijn Standard Operating Procedures geïmplementeerd met betrekking tot het verzamelen van gegevens. Patiënten met ontbrekende gegevens voor het berekenen van bijvoorbeeld SAPS II-scores etc. worden uitgesloten van het onderzoek.

Ethiek:

Het proces zal voldoen aan de Verklaring van Helsinki en de Deense wet. De Nationale Ethische Commissie en de Regionale Ethische Commissie (H-16021845) hebben deze studie goedgekeurd.

Biomarkeranalyses, data-extractie en interpretatie zullen worden uitgevoerd zodra de werving van deelnemers is beëindigd.