Прогноз и лечение некротизирующих инфекций мягких тканей: проспективное когортное исследование (ProTreat)

Введение:

Некротизирующие инфекции мягких тканей (NSTI) являются одними из самых серьезных и смертельных известных инфекций. Они характеризуются быстро прогрессирующим воспалением мягких тканей с некрозом и могут быстро вызвать полиорганную недостаточность и смерть. Показано, что летальность составляет 25-35 %, выжившие справляются с ампутациями и длительной реабилитацией.

В настоящее время отсутствуют надлежащие инструменты для оценки тяжести и прогноза NSTI у отдельных пациентов. Это приводит к необходимой, но иногда чрезмерно усердной хирургической обработке раны, завершающейся длительной реабилитацией пациента и инвалидностью. Гипербарическая оксигенотерапия (ГБО) может быть добавлена ​​в качестве дополнительной терапии NSTI. Однако четкого понимания эффективности ГБО при NSTI нет. Исследователи пытаются решить эти две проблемы, исследуя несколько биомаркеров в ходе нескольких исследований.

Методология:

Местонахождение: Университетская больница Копенгагена, Rigshospitalet, Дания.

Дизайн: обсервационное когортное исследование.

Когорта: все пациенты с NSTI в Дании с 2013 года.

Контрольная группа: 50-100 пациентов, проходящих плановую ортопедическую операцию в Ригшоспиталете.

Биомаркеры: растворимый тромбомодулин, синдекан-1, sE-селектин, VE-кадгерин, протеин С, suPAR.

Расчеты размера выборки:

1: Тестовые наборы, которые исследователи будут использовать для измерения первичного исхода sTM (Human sCD141 ELISA kit, Nordic Biosite), имеют стандартную вариацию между анализами 0,58 нг/мл. Чтобы убедиться, что измеренные изменения концентрации sTM не являются результатом стандартного отклонения между анализами, исследователи установили минимальное релевантное различие в sTM равным 3-кратному стандартному отклонению между анализами, таким образом, 1,75 нг/мл.

Исследователи подготовили расчет мощности с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона. Предполагая расчетное стандартное отклонение 4,6 нг/мл и среднее значение 9,9 нг/мл, исследователи должны будут включить максимум 150 пациентов с NSTI и 50 пациентов с плановой операцией, чтобы достичь статистической мощности не менее 60 % (a очень консервативная оценка) и предположительно ближе к 85 % (более реалистичная оценка) при уровне значимости 5 %. Оценки зависят от распределения данных.

2: Тестовые наборы, которые исследователи будут использовать для измерения первичного исхода sE-селектина (набор для ELISA CD62E человека, Diaclone), имеют стандартную вариацию между анализами 0,37 нг/мл. Чтобы быть уверенным в том, что измеренные изменения концентрации sE-селектина не являются результатом вариации стандарта между анализами, исследователи установили минимальное релевантное различие sE-селектина равным 3-кратному стандартному вариации между анализами, таким образом, 1,1 нг/мл.

При расчетном стандартном отклонении 209 нг/мл (септический шок) по сравнению с 23 нг/мл (тяжелый сепсис и сепсис) и среднем значении 295 по сравнению с 181 нг/мл соответственно, исследователям потребуется включить не менее 132 пациентов с NSTI. и 50 плановых хирургических пациентов для достижения статистической мощности 90 % при уровне значимости 5 %.

3: уровни suPAR во время NSTI ранее никогда не исследовались. Чтобы оценить размер выборки, а также поскольку пациенты с NSTI также страдают сепсисом, исследователи основывают расчет размера выборки на предыдущем исследовании, касающемся корреляции между suPAR и сепсисом. Это исследование выявило статистически значимую корреляцию между уровнями suPAR и смертностью у 141 пациента. Это также является целью данного исследования. Дальнейшие исследования также выявили значительную корреляцию между suPAR, сепсисом и смертностью у 132 пациентов. Исследователи будут включать не менее 150 пациентов с NSTI во время этого исследования.

Статистические соображения:

Чтобы проверить, влияет ли лечение ГБО на диапазон биомаркеров, исследователи проанализируют средние значения и дисперсии биомаркеров в группе NSTI и двух контрольных группах, ортопедических пациентах и ​​пациентах с сепсисом. Непараметрические данные будут логарифмически преобразованы и представлены в виде медианных значений с IQR. Критерии суммы рангов Уилкоксона будут использоваться для групповых сравнений. Для категориальных данных будет использоваться точный критерий Фишера. Корреляционный анализ будет выполняться с использованием ранговой корреляции Спирмена или корреляции Пирсона. Чтобы оценить качество suPAR как предиктора результатов в отношении здоровья, будет проведено упражнение по выбору модели с различными типами регрессионных моделей. Тип регрессии будет варьироваться в зависимости от типа исхода для здоровья, при этом suPAR является предиктором во всех случаях. Анализ кривой рабочих характеристик приемника (ROC) будет применяться для определения точности suPAR в качестве маркера тяжести и смертности у пациентов с NSTI. Исследователи построят кривые Каплана-Мейера для данных о выживании. Статистически значимые результаты – при p<0,05.

Данные:

Данные будут обрабатываться в соответствии с Национальным агентством по защите данных. Все оригинальные записи (включая формы согласия и анкеты) будут храниться в исследовательском центре в течение 15 лет. Национальное агентство по защите данных одобрило биобанк (RH-2016-199). Проверки данных были запрограммированы в реестре данных, чтобы предупреждать, когда входные переменные выходят за пределы предопределенного возможного клинического диапазона. Все данные реестра будут сравниваться с внешними источниками данных, т. е. медицинскими записями, для обеспечения точности. Стандартные операционные процедуры были реализованы в отношении сбора данных. Пациенты с отсутствующими данными для расчета, например, баллов SAPS II и т. д., будут исключены из исследования.

Этика:

Судебный процесс будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и датским законодательством. Это исследование было одобрено Национальным комитетом по этике и Региональным комитетом по этике (H-16021845).

Анализ биомаркеров, извлечение и интерпретация данных будут проводиться после завершения набора участников.