Rejestr kliniczny i genomowy MDS w Azji

Zespół mielodysplastyczny (MDS) to grupa klonalnych zaburzeń hematopoetycznych komórek macierzystych charakteryzujących się nieefektywną hematopoezą prowadzącą do cytopenii, ze znacznym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). Konwencjonalna punktacja prognostyczna MDS opiera się na stopniu cytopenii, odsetku nacieków blastycznych w szpiku kostnym i nieprawidłowościach kariotypowych. Kategorie ryzyka oparte na punktacji prognostycznej determinują podejście terapeutyczne. Leczenie MDS wysokiego ryzyka obejmuje stosowanie środków hipometylujących (HMA) oraz allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) u młodszych pacjentów. Badania kliniczne z HMA, w tym azacytydyną i decytabiną, wykazały odsetek odpowiedzi wynoszący około 40% u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, a mediana czasu trwania odpowiedzi wynosiła zaledwie od 9 do 15 miesięcy. Niepowodzenie HMA wiąże się z fatalnymi wynikami i medianą przeżycia poniżej 5 miesięcy. Dlatego progresja do AML i oporność na HMA są ważnymi niezaspokojonymi potrzebami klinicznymi.

Patofizjologia MDS i jej progresja do AML obejmuje aberracje cytogenetyczne, genetyczne i epigenetyczne. Analizy całego genomu i ukierunkowane z sekwencjonowania nowej generacji zidentyfikowały mutacje, które mogą mieć znaczenie prognostyczne i terapeutyczne. Nawracające mutacje w ponad 45 genach stwierdza się w ponad 85% przypadków. Mutacje te występują w genach zaangażowanych w metylację DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), potranslacyjną modyfikację chromatyny (EZH2, ASXL1), regulację transkrypcji (TP53, RUNX1, GATA2), maszynerię spliceosomu RNA (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), kompleksy kohezyjne (STAG2) i transdukcja sygnału (JAK2, KRAS, CBL). Mutacje w TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 i ASXL1 zapowiadają gorsze przeżycia. Specyficzne mutacje, takie jak wewnętrzne duplikacje tandemowe FLT3 (FLT3-ITD), obserwowano podczas progresji choroby i są one potencjalnymi celami terapeutycznymi. Dane pochodzące z sekwencjonowania całego genomu (WGS) wykazały, że klonalna ewolucja MDS do AML jest dynamiczna i złożona. Selekcja klonów podczas transformacji jest kształtowana przez nabycie zmian genetycznych podczas ekspansji klonów, a także narażenie na chemioterapię genotoksyczną.

Lepsze zrozumienie krajobrazu molekularnego MDS ma ważne implikacje kliniczne. Po pierwsze, prognozowanie MDS na podstawie aberracji molekularnych uzupełni obecne modele stratyfikacji pacjentów do leczenia. Po drugie, markery molekularne mogą lepiej przewidywać odpowiedź i oporność na leczenie HMA. Po trzecie, wykrycie docelowych markerów molekularnych podczas oporności na leczenie lub transformacji białaczkowej może zapewnić możliwość specyficznej terapii, czego przykładem jest zastosowanie inhibitorów FLT3 we wtórnej AML dodatniej pod względem FLT3-ITD. W związku z tym przyszłe strategie leczenia MDS mogą obejmować wykorzystanie informacji genetycznej w projektowaniu skuteczniejszej terapii obejmującej pojedyncze środki lub podejścia kombinatoryczne. Istnieją istotne luki w wiedzy z zakresu MDS. Po pierwsze, nie ma obecnie dobrze ugruntowanego modelu integrującego cechy molekularne z cechami kliniczno-patologicznymi w stratyfikacji prognostycznej. Brak jest dużego rejestru informacji kliniczno-patologicznych i molekularnych dotyczących azjatyckich pacjentów z MDS. Do chwili obecnej istnieje niewiele danych skupiających się na wpływie aberracji molekularnych na rokowanie i odpowiedź na leczenie.

Proponowane badanie kohortowe ma na celu utworzenie rejestru rejestru klinicznego i genomowego MDS i wtórnej AML u pacjentów z Azji, który umożliwi ustalenie profilu mutacji pacjentów i modelu prognostycznego przeżycia, a także eksplorację strategii leczenia i prognozowanie leczenia odpowiedź.