Registro Clínico y Genómico de SMD en Asia

El síndrome mielodisplásico (SMD) es un grupo de trastornos clonales de células madre hematopoyéticas caracterizados por una hematopoyesis ineficaz que conduce a citopenia, con un riesgo significativo de progresión a leucemia mieloide aguda (LMA). La puntuación de pronóstico convencional de SMD se basa en el grado de citopenia, el porcentaje de infiltración por blastos en la médula ósea y anomalías cariotípicas. Las categorías de riesgo basadas en la puntuación pronóstica determinan los enfoques terapéuticos. El tratamiento de los SMD de alto riesgo implica el uso de agentes hipometilantes (HMA) y trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) en pacientes más jóvenes. Los estudios clínicos con HMA que incluyen azacitidina y decitabina han mostrado una tasa de respuesta de alrededor del 40 % en pacientes de alto riesgo y una mediana de duración de la respuesta de solo 9 a 15 meses. El fracaso de HMA se asocia con un resultado sombrío y una mediana de supervivencia de menos de 5 meses. Por lo tanto, la progresión a AML y la resistencia a HMA son necesidades clínicas importantes no satisfechas.

La fisiopatología de los MDS y su progresión a AML involucran aberraciones citogenéticas, genéticas y epigenéticas. Los análisis dirigidos y de todo el genoma de la secuenciación de próxima generación han identificado mutaciones que pueden tener importancia pronóstica y terapéutica. Se encuentran mutaciones recurrentes en más de 45 genes en más del 85% de los casos. Estas mutaciones se encuentran en genes implicados en la metilación del ADN (DNMT3A, TET2, IDH1/2), la modificación de la cromatina postraduccional (EZH2, ASXL1), la regulación de la transcripción (TP53, RUNX1, GATA2), la maquinaria del empalmeosoma del ARN (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), complejos de cohesión (STAG2) y transducción de señales (JAK2, KRAS, CBL). Las mutaciones en TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 y ASXL1 presagian supervivencias inferiores. Se han observado mutaciones específicas, como duplicaciones internas en tándem de FLT3 (FLT3-ITD), durante la progresión de la enfermedad y son objetivos terapéuticos potenciales. Los datos derivados de la secuenciación del genoma completo (WGS) han demostrado que la evolución clonal de MDS a AML es dinámica y compleja. La selección de clones durante la transformación está determinada por la adquisición de alteraciones genéticas durante la expansión clonal, así como por la exposición a la quimioterapia genotóxica.

Una mejor comprensión del panorama molecular de los síndromes mielodisplásicos tiene importantes implicaciones clínicas. En primer lugar, el pronóstico de MDS basado en aberraciones moleculares complementará los modelos actuales en la estratificación de pacientes para el tratamiento. En segundo lugar, los marcadores moleculares pueden predecir mejor la respuesta y la resistencia al tratamiento con HMA. En tercer lugar, la detección de marcadores moleculares objetivo durante la resistencia al tratamiento o la transformación leucémica puede brindar una oportunidad para una terapia específica, como lo ejemplifica el uso de inhibidores de FLT3 en la LMA secundaria positiva para FLT3-ITD. Por lo tanto, las futuras estrategias de tratamiento para MDS pueden involucrar la explotación de la información genética en el diseño de una terapia más efectiva que abarque agentes únicos o enfoques combinatorios. Existen importantes lagunas en el conocimiento en el campo de los SMD. En primer lugar, actualmente no existe un modelo bien establecido que integre las características moleculares con las clinicopatológicas en la estratificación pronóstica. Hay una falta de información clínico-patológica y molecular de registro grande en pacientes asiáticos con SMD. Hasta la fecha, hay escasez de datos centrados en el impacto de las aberraciones moleculares en el pronóstico y la respuesta al tratamiento.

El estudio de cohorte propuesto tiene como objetivo establecer un registro clínico y genómico de SMD y LMA secundaria en pacientes asiáticos, que permita establecer el perfil mutacional de los pacientes y el modelo pronóstico de supervivencia, así como la exploración de estrategias de tratamiento y predicción para el tratamiento. respuesta.