Kliniskt och genomiskt register över MDS i Asien

Myelodysplastiskt syndrom (MDS) är en grupp av klonala hematopoetiska stamcellssjukdomar som kännetecknas av ineffektiv hematopoiesis som leder till cytopeni, med en betydande risk för progression till akut myeloisk leukemi (AML). Konventionell prognostisk poängsättning av MDS baseras på graden av cytopeni, procentandelen av benmärgsblastinfiltration och karyotypa abnormiteter. Riskkategorier baserade på prognostisk poängsättning avgör de terapeutiska tillvägagångssätten. Behandling av högrisk MDS innefattar användning av hypometylerande medel (HMA) och allogen hematopoietisk stamcellstransplantation (HSCT) hos yngre patienter. Kliniska studier med HMA inklusive azacitidin och decitabin har visat en svarsfrekvens på cirka 40 % hos högriskpatienter och en mediansvaraktighet på endast 9 till 15 månader. HMA-fel är förknippat med ett dystert resultat och en medianöverlevnad på mindre än 5 månader. Därför är progression till AML och resistens mot HMA viktiga otillfredsställda kliniska behov.

Patofysiologin för MDS och dess utveckling till AML involverar cytogenetiska, genetiska och epigenetiska avvikelser. Genomomfattande och riktade analyser från nästa generations sekvensering har identifierat mutationer som kan ha prognostisk och terapeutisk betydelse. Återkommande mutationer i mer än 45 gener finns i över 85 % av fallen. Dessa mutationer finns i gener involverade i DNA-metylering (DNMT3A, TET2, IDH1/2), post-translationell kromatinmodifiering (EZH2, ASXL1), transkriptionsreglering (TP53, RUNX1, GATA2), RNA-splitsosommaskineriet (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), kohesionskomplex (STAG2) och signaltransduktion (JAK2, KRAS, CBL). Mutationer i TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 och ASXL1 visar på sämre överlevnad. Specifika mutationer, såsom interna tandemduplikationer av FLT3 (FLT3-ITD), har observerats under sjukdomsprogression och är potentiella terapeutiska mål. Data som härrör från helgenomsekvensering (WGS) har visat att den klonala utvecklingen av MDS till AML är dynamisk och komplex. Urvalet av kloner under transformation formas genom förvärv av genetiska förändringar under klonal expansion, såväl som exponering för genotoxisk kemoterapi.

Bättre förståelse för det molekylära landskapet för MDS har viktiga kliniska implikationer. För det första kommer prognostisering av MDS baserad på molekylära aberrationer att komplettera nuvarande modeller för att stratifiera patienter för behandling. För det andra kan molekylära markörer bättre förutsäga svar och resistens mot behandling med HMA. För det tredje kan detektion av målbara molekylära markörer under behandlingsresistens eller leukemisk transformation ge en möjlighet till specifik terapi, vilket exemplifieras av användningen av FLT3-hämmare i FLT3-ITD-positiv sekundär AML. Därför kan framtida behandlingsstrategier för MDS involvera utnyttjande av genetisk information vid utformning av mer effektiv terapi som omfattar enstaka medel eller kombinatoriska tillvägagångssätt. Det finns viktiga kunskapsluckor inom området MDS. För det första finns det för närvarande ingen väletablerad modell som integrerar molekylära med klinikopatologiska egenskaper i prognostisk stratifiering. Det finns brist på stort register över klinisk patologisk och molekylär information hos asiatiska patienter med MDS. Hittills finns det få data som fokuserar på inverkan av molekylära aberrationer på prognos och behandlingssvar.

Den föreslagna kohortstudien syftar till att upprätta ett register över kliniskt och genomiskt register över MDS och sekundär AML hos asiatiska patienter, vilket möjliggör upprättandet av mutationsprofilen för patienter och prognostisk modell för överlevnad, såväl som utforskning av behandlingsstrategier och förutsägelse för behandling svar.