Registro Clínico e Genômico de SMD na Ásia

A síndrome mielodisplásica (SMD) é um grupo de distúrbios clonais de células-tronco hematopoiéticas caracterizadas por hematopoiese ineficaz levando à citopenia, com risco significativo de progressão para leucemia mieloide aguda (LMA). A pontuação prognóstica convencional da SMD é baseada no grau de citopenia, na porcentagem de infiltração de blastos na medula óssea e nas anormalidades cariotípicas. As categorias de risco baseadas na pontuação prognóstica determinam as abordagens terapêuticas. O tratamento da SMD de alto risco envolve o uso de agentes hipometilantes (HMA) e transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) em pacientes mais jovens. Estudos clínicos com HMAs incluindo azacitidina e decitabina mostraram uma taxa de resposta de cerca de 40% em pacientes de alto risco e duração mediana da resposta de apenas 9 a 15 meses. A falha do HMA está associada a um resultado sombrio e uma sobrevida média de menos de 5 meses. Portanto, a progressão para LMA e resistência à HMA são importantes necessidades clínicas não atendidas.

A fisiopatologia da SMD e sua progressão para LMA envolvem aberrações citogenéticas, genéticas e epigenéticas. Análises genômicas e direcionadas de sequenciamento de próxima geração identificaram mutações que podem ter significado prognóstico e terapêutico. Mutações recorrentes em mais de 45 genes são encontradas em mais de 85% dos casos. Essas mutações são encontradas em genes envolvidos na metilação do DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), modificação pós-traducional da cromatina (EZH2, ASXL1), regulação da transcrição (TP53, RUNX1, GATA2), na maquinaria do spliceossomo do RNA (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), complexos de coesão (STAG2) e transdução de sinal (JAK2, KRAS, CBL). Mutações em TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 e ASXL1 pressagiam sobrevidas inferiores. Mutações específicas, como duplicações em tandem internas de FLT3 (FLT3-ITD), foram observadas durante a progressão da doença e são potenciais alvos terapêuticos. Dados decorrentes do sequenciamento de todo o genoma (WGS) mostraram que a evolução clonal de MDS para AML é dinâmica e complexa. A seleção de clones durante a transformação é moldada pela aquisição de alterações genéticas durante a expansão clonal, bem como pela exposição à quimioterapia genotóxica.

Uma melhor compreensão da paisagem molecular da MDS tem importantes implicações clínicas. Em primeiro lugar, o prognóstico de MDS com base em aberrações moleculares complementará os modelos atuais na estratificação de pacientes para tratamento. Em segundo lugar, os marcadores moleculares podem prever melhor a resposta e resistência ao tratamento com HMAs. Em terceiro lugar, a detecção de marcadores moleculares direcionáveis ​​durante a resistência ao tratamento ou transformação leucêmica pode fornecer uma oportunidade para terapia específica, como exemplificado pelo uso de inibidores de FLT3 em AML secundária positiva para FLT3-ITD. Portanto, futuras estratégias de tratamento para MDS podem envolver a exploração de informações genéticas na concepção de terapias mais eficazes, abrangendo agentes únicos ou abordagens combinatórias. Existem importantes lacunas de conhecimento na área de MDS. Em primeiro lugar, atualmente não existe um modelo bem estabelecido integrando características moleculares com clinicopatológicas na estratificação prognóstica. Há falta de grande registro clínico-patológico e informações moleculares em pacientes asiáticos com SMD. Até o momento, há escassez de dados com foco no impacto das aberrações moleculares no prognóstico e na resposta ao tratamento.

O estudo de coorte proposto visa estabelecer um registro clínico e genômico de SMD e LMA secundária em pacientes asiáticos, que permita estabelecer o perfil mutacional dos pacientes e modelo prognóstico para sobrevida, bem como explorar estratégias de tratamento e predizer para o tratamento resposta.