MDS:n kliininen ja genominen rekisteri Aasiassa

Myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) on ryhmä klonaalisia hematopoieettisia kantasolusairauksia, joille on tunnusomaista tehoton hematopoieesi, joka johtaa sytopeniaan ja jolla on merkittävä riski etenemisestä akuutiksi myelooiseksi leukemiaksi (AML). MDS:n perinteinen prognostinen pisteytys perustuu sytopenian asteeseen, luuytimen blasti-infiltraation prosenttiosuuteen ja karyotyyppisiin poikkeavuuksiin. Prognostiseen pisteytykseen perustuvat riskiluokat määräävät terapeuttiset lähestymistavat. Korkean riskin MDS:n hoitoon kuuluu hypometyloivien aineiden (HMA) käyttö ja allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) nuoremmilla potilailla. Kliiniset tutkimukset HMA:illa, mukaan lukien atsasitidiini ja desitabiini, ovat osoittaneet noin 40 %:n vasteprosentin suuren riskin potilailla ja vasteen keston mediaaniksi vain 9–15 kuukautta. HMA:n epäonnistumiseen liittyy surkea lopputulos ja alle 5 kuukauden keskimääräinen eloonjääminen. Siksi AML:n eteneminen ja resistenssi HMA:lle ovat tärkeitä tyydyttämättömiä kliinisiä tarpeita.

MDS:n patofysiologiaan ja sen etenemiseen AML:ksi liittyy sytogeneettisiä, geneettisiä ja epigeneettisiä poikkeavuuksia. Genominlaajuiset ja kohdistetut analyysit seuraavan sukupolven sekvensoinnista ovat tunnistaneet mutaatioita, joilla voi olla prognostista ja terapeuttista merkitystä. Yli 85 %:ssa tapauksista havaitaan toistuvia mutaatioita yli 45 geenissä. Nämä mutaatiot löytyvät geeneistä, jotka osallistuvat DNA:n metylaatioon (DNMT3A, TET2, IDH1/2), translaation jälkeiseen kromatiinin modifikaatioon (EZH2, ASXL1), transkription säätelyyn (TP53, RUNX1, GATA2), RNA:n silmukointikoneistoon (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), koheesiokompleksit (STAG2) ja signaalinsiirto (JAK2, KRAS, CBL). Mutaatiot TP53:ssa, EZH2:ssa, ETV6:ssa, RUNX1:ssä, SRSF2:ssa ja ASXL1:ssä ennustavat huonompaa eloonjäämistä. Spesifisiä mutaatioita, kuten FLT3:n (FLT3-ITD) sisäisiä tandem-duplikaatioita, on havaittu taudin etenemisen aikana, ja ne ovat mahdollisia terapeuttisia kohteita. Koko genomin sekvensoinnista (WGS) saadut tiedot ovat osoittaneet, että MDS:n klooninen evoluutio AML:ksi on dynaamista ja monimutkaista. Kloonien valintaa transformaation aikana muokkaavat geneettisten muutosten hankkiminen kloonilaajenemisen aikana sekä altistuminen genotoksiselle kemoterapialle.

MDS:n molekyylimaiseman paremmalla ymmärtämisellä on tärkeitä kliinisiä vaikutuksia. Ensinnäkin MDS:n ennustaminen molekyylipoikkeavuuksien perusteella täydentää nykyisiä malleja potilaiden osittamisessa hoitoa varten. Toiseksi molekyylimarkkerit voivat ennustaa paremmin vasteen ja vastustuskyvyn HMA-hoitoon. Kolmanneksi kohdennettavien molekyylimarkkerien havaitseminen hoitoresistenssin tai leukeemisen transformaation aikana voi tarjota mahdollisuuden spesifiseen hoitoon, josta esimerkkinä on FLT3-estäjien käyttö FLT3-ITD-positiivisessa sekundaarisessa AML:ssä. Tästä syystä MDS:n tuleviin hoitostrategioihin voi sisältyä geneettisen tiedon hyödyntäminen tehokkaamman hoidon suunnittelussa, joka sisältää yksittäisiä aineita tai kombinatorisia lähestymistapoja. MDS:n tiedossa on merkittäviä aukkoja. Ensinnäkin tällä hetkellä ei ole olemassa vakiintunutta mallia, joka integroi molekyylin kliiniset ja kliiniset ominaisuudet prognostiseen kerrostumiseen. Aasialaisista MDS-potilaista ei ole saatavilla laajaa rekisteriä koskevaa klinikopatologista ja molekyylitietoa. Toistaiseksi on vähän tietoa, joka keskittyisi molekyylipoikkeamien vaikutukseen ennusteeseen ja hoitovasteeseen.

Ehdotetun kohorttitutkimuksen tavoitteena on perustaa aasialaispotilaiden MDS- ja sekundäärisen AML-taudin kliinisen ja genomisen rekisteri, jonka avulla voidaan määrittää potilaiden mutaatioprofiili ja ennustemalli eloonjäämiselle sekä tutkia hoitostrategioita ja hoidon ennustamista. vastaus.