Registre clinique et génomique des SMD en Asie

Le syndrome myélodysplasique (SMD) est un groupe de troubles clonaux des cellules souches hématopoïétiques caractérisés par une hématopoïèse inefficace entraînant une cytopénie, avec un risque important d'évolution vers la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Le score pronostique conventionnel du SMD est basé sur le degré de cytopénie, le pourcentage d'infiltration blastique de la moelle osseuse et les anomalies caryotypiques. Les catégories de risque basées sur le score pronostique déterminent les approches thérapeutiques. Le traitement des SMD à haut risque implique l'utilisation d'agents hypométhylants (HMA) et la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) chez les patients plus jeunes. Des études cliniques avec des HMA comprenant l'azacitidine et la décitabine ont montré un taux de réponse d'environ 40 % chez les patients à haut risque et une durée médiane de réponse de seulement 9 à 15 mois. L'échec de l'HMA est associé à une issue lamentable et à une survie médiane inférieure à 5 mois. Par conséquent, la progression vers l'AML et la résistance à l'HMA sont d'importants besoins cliniques non satisfaits.

La physiopathologie du SMD et sa progression vers l'AML impliquent des aberrations cytogénétiques, génétiques et épigénétiques. Des analyses à l'échelle du génome et ciblées du séquençage de nouvelle génération ont identifié des mutations qui peuvent avoir une signification pronostique et thérapeutique. Des mutations récurrentes dans plus de 45 gènes sont retrouvées dans plus de 85% des cas. Ces mutations se retrouvent dans des gènes impliqués dans la méthylation de l'ADN (DNMT3A, TET2, IDH1/2), la modification post-traductionnelle de la chromatine (EZH2, ASXL1), la régulation de la transcription (TP53, RUNX1, GATA2), la machinerie des spliceosomes de l'ARN (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), les complexes de cohésion (STAG2) et la transduction du signal (JAK2, KRAS, CBL). Des mutations dans TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 et ASXL1 laissent présager des survies inférieures. Des mutations spécifiques, telles que des duplications internes en tandem de FLT3 (FLT3-ITD), ont été observées au cours de la progression de la maladie et sont des cibles thérapeutiques potentielles. Les données issues du séquençage du génome entier (WGS) ont montré que l'évolution clonale du MDS vers l'AML est dynamique et complexe. La sélection des clones lors de la transformation est façonnée par l'acquisition d'altérations génétiques lors de l'expansion clonale, ainsi que par l'exposition à une chimiothérapie génotoxique.

Une meilleure compréhension du paysage moléculaire du SMD a des implications cliniques importantes. Premièrement, le pronostic des SMD basé sur les aberrations moléculaires complétera les modèles actuels en stratifiant les patients pour le traitement. Deuxièmement, les marqueurs moléculaires peuvent mieux prédire la réponse et la résistance au traitement avec les HMA. Troisièmement, la détection de marqueurs moléculaires ciblables pendant la résistance au traitement ou la transformation leucémique peut fournir une opportunité pour une thérapie spécifique, comme illustré par l'utilisation d'inhibiteurs de FLT3 dans la LAM secondaire positive à FLT3-ITD. Par conséquent, les futures stratégies de traitement du SMD pourraient impliquer l'exploitation de l'information génétique dans la conception d'une thérapie plus efficace englobant des agents uniques ou des approches combinatoires. Il existe d'importantes lacunes dans les connaissances dans le domaine des MDS. Premièrement, il n'existe actuellement aucun modèle bien établi intégrant les caractéristiques moléculaires et clinicopathologiques dans la stratification pronostique. Il manque un grand registre d'informations clinicopathologiques et moléculaires chez les patients asiatiques atteints de SMD. À ce jour, il existe peu de données portant sur l'impact des aberrations moléculaires sur le pronostic et la réponse au traitement.

L'étude de cohorte proposée vise à établir un registre de registre clinique et génomique des SMD et de la LAM secondaire chez les patients asiatiques, qui permet l'établissement du profil mutationnel des patients et du modèle pronostique de survie, ainsi que l'exploration des stratégies de traitement et la prédiction du traitement. réponse.