Az MDS klinikai és genomikai nyilvántartása Ázsiában

A myelodysplasiás szindróma (MDS) a klonális hematopoietikus őssejt-rendellenességek csoportja, amelyet citopéniához vezető, nem hatékony vérképzés jellemez, és jelentős az akut mieloid leukémiává (AML) való progresszió kockázata. Az MDS hagyományos prognosztikai pontozása a citopenia mértékén, a csontvelői blastos infiltráció százalékos arányán és a kariotípusos rendellenességeken alapul. A prognosztikai pontozáson alapuló kockázati kategóriák határozzák meg a terápiás megközelítéseket. A magas kockázatú MDS kezelése hipometiláló szerek (HMA) és fiatalabb betegeknél allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) alkalmazását foglalja magában. A HMA-kkal, beleértve az azacitidint és decitabint, végzett klinikai vizsgálatok a magas kockázatú betegeknél körülbelül 40%-os válaszarányt mutattak ki, és a válasz átlagos időtartama mindössze 9-15 hónap. A HMA kudarca lehangoló kimenetelhez és 5 hónapnál rövidebb medián túléléshez kapcsolódik. Ezért az AML-be való progresszió és a HMA-val szembeni rezisztencia fontos kielégítetlen klinikai igény.

Az MDS patofiziológiája és AML-be való progressziója citogenetikai, genetikai és epigenetikai rendellenességeket foglal magában. A következő generációs szekvenálás genomszintű és célzott elemzései olyan mutációkat azonosítottak, amelyek prognosztikai és terápiás jelentőséggel bírhatnak. Az esetek több mint 85%-ában több mint 45 génben találnak visszatérő mutációt. Ezek a mutációk a DNS-metilációban (DNMT3A, TET2, IDH1/2), a poszttranszlációs kromatin módosításban (EZH2, ASXL1), a transzkripció szabályozásában (TP53, RUNX1, GATA2), az RNS spliceoszóma gépezetben (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), kohéziós komplexek (STAG2) és jelátvitel (JAK2, KRAS, CBL). A TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 és ASXL1 mutációi gyengébb túlélést jeleznek előre. Specifikus mutációkat, például az FLT3 belső tandem duplikációját (FLT3-ITD) figyelték meg a betegség progressziója során, és ezek potenciális terápiás célpontok. A teljes genom szekvenálásból (WGS) származó adatok azt mutatták, hogy az MDS klonális evolúciója AML-vé dinamikus és összetett. A klónok transzformáció során történő szelekcióját a klonális expanzió során bekövetkező genetikai változások megszerzése, valamint a genotoxikus kemoterápia befolyásolja.

Az MDS molekuláris tájképének jobb megértése fontos klinikai következményekkel jár. Először is, a molekuláris aberrációkon alapuló MDS prognosztizálása kiegészíti a jelenlegi modelleket a betegek kezelésre való rétegzésében. Másodszor, a molekuláris markerek jobban megjósolhatják a HMA-kezelésre adott választ és rezisztenciát. Harmadszor, a célozható molekuláris markerek kimutatása a kezelésrezisztencia vagy a leukémiás transzformáció során lehetőséget adhat specifikus terápiára, erre példa az FLT3-inhibitorok alkalmazása FLT3-ITD pozitív másodlagos AML-ben. Ezért az MDS jövőbeli kezelési stratégiái magában foglalhatják a genetikai információ kiaknázását a hatékonyabb terápia tervezésében, amely magában foglalja az egyedi szereket vagy a kombinatorikus megközelítéseket. Jelentős hiányosságok vannak az MDS területén. Először is, jelenleg nincs olyan jól megalapozott modell, amely a molekuláris és klinikopatológiai jellemzőket integrálná a prognosztikai rétegződésbe. Az MDS-ben szenvedő ázsiai betegekről hiányoznak a széles körű klinikopatológiai és molekuláris információk. Napjainkig kevés adat áll rendelkezésre a molekuláris aberrációk prognózisra és kezelési válaszra gyakorolt ​​hatásáról.

A javasolt kohorszvizsgálat célja az ázsiai betegek MDS és másodlagos AML klinikai és genomikai regiszterének létrehozása, amely lehetővé teszi a betegek mutációs profiljának és a túlélés prognosztikai modelljének megállapítását, valamint a kezelési stratégiák feltárását és a kezelés előrejelzését. válasz.