Registro clinico e genomico delle MDS in Asia

La sindrome mielodisplastica (MDS) è un gruppo di disordini delle cellule staminali ematopoietiche clonali caratterizzati da un'emopoiesi inefficace che porta alla citopenia, con un rischio significativo di progressione verso la leucemia mieloide acuta (AML). Il punteggio prognostico convenzionale della MDS si basa sul grado di citopenia, sulla percentuale di infiltrazione di blasti midollari e sulle anomalie cariotipiche. Le categorie di rischio basate sul punteggio prognostico determinano gli approcci terapeutici. Il trattamento delle MDS ad alto rischio prevede l'uso di agenti ipometilanti (HMA) e il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (HSCT) nei pazienti più giovani. Studi clinici con HMA tra cui azacitidina e decitabina hanno mostrato un tasso di risposta di circa il 40% nei pazienti ad alto rischio e una durata mediana della risposta di soli 9-15 mesi. Il fallimento dell'HMA è associato a un esito negativo e a una sopravvivenza mediana inferiore a 5 mesi. Pertanto, la progressione verso l'AML e la resistenza all'HMA sono importanti esigenze cliniche insoddisfatte.

La fisiopatologia della MDS e la sua progressione verso l'AML comportano aberrazioni citogenetiche, genetiche ed epigenetiche. Analisi a livello di genoma e mirate dal sequenziamento di nuova generazione hanno identificato mutazioni che possono avere un significato prognostico e terapeutico. Mutazioni ricorrenti in più di 45 geni si riscontrano in oltre l'85% dei casi. Queste mutazioni si trovano nei geni coinvolti nella metilazione del DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), nella modificazione post-traduzionale della cromatina (EZH2, ASXL1), nella regolazione della trascrizione (TP53, RUNX1, GATA2), nel meccanismo di spliceosoma dell'RNA (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), complessi di coesione (STAG2) e trasduzione del segnale (JAK2, KRAS, CBL). Le mutazioni in TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 e ASXL1 fanno presagire una sopravvivenza inferiore. Mutazioni specifiche, come le duplicazioni tandem interne di FLT3 (FLT3-ITD), sono state osservate durante la progressione della malattia e sono potenziali bersagli terapeutici. I dati derivanti dal sequenziamento dell'intero genoma (WGS) hanno dimostrato che l'evoluzione clonale di MDS in AML è dinamica e complessa. La selezione dei cloni durante la trasformazione è modellata dall'acquisizione di alterazioni genetiche durante l'espansione clonale, nonché dall'esposizione alla chemioterapia genotossica.

Una migliore comprensione del panorama molecolare delle MDS ha importanti implicazioni cliniche. In primo luogo, la prognosi di MDS basata su aberrazioni molecolari integrerà i modelli attuali nella stratificazione dei pazienti per il trattamento. In secondo luogo, i marcatori molecolari possono predire meglio la risposta e la resistenza al trattamento con HMA. In terzo luogo, il rilevamento di marcatori molecolari mirabili durante la resistenza al trattamento o la trasformazione leucemica può fornire un'opportunità per una terapia specifica, come esemplificato dall'uso di inibitori FLT3 nella LMA secondaria positiva per FLT3-ITD. Pertanto, le future strategie di trattamento per le MDS potrebbero comportare lo sfruttamento delle informazioni genetiche nella progettazione di una terapia più efficace che comprenda singoli agenti o approcci combinatori. Ci sono importanti lacune nella conoscenza nel campo delle MDS. Innanzitutto, attualmente non esiste un modello consolidato che integri le caratteristiche molecolari con quelle clinicopatologiche nella stratificazione prognostica. Mancano ampie informazioni clinicopatologiche e molecolari nei pazienti asiatici con MDS. Ad oggi, vi è una scarsità di dati incentrati sull'impatto delle aberrazioni molecolari sulla prognosi e sulla risposta al trattamento.

Lo studio di coorte proposto mira a stabilire un registro del registro clinico e genomico di MDS e LMA secondaria nei pazienti asiatici, che consenta di stabilire il profilo mutazionale dei pazienti e il modello prognostico per la sopravvivenza, nonché l'esplorazione delle strategie di trattamento e la previsione per il trattamento risposta.