Клинический и геномный регистр МДС в Азии

Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой группу клональных заболеваний гемопоэтических стволовых клеток, характеризующихся неэффективным гемопоэзом, ведущим к цитопении, со значительным риском прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Традиционная прогностическая оценка МДС основана на степени цитопении, проценте бластной инфильтрации костного мозга и аномалиях кариотипа. Категории риска, основанные на прогностической оценке, определяют терапевтические подходы. Лечение МДС высокого риска включает использование гипометилирующих агентов (ГМА) и аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) у более молодых пациентов. Клинические исследования с HMA, включая азацитидин и децитабин, показали, что частота ответа составляет около 40% у пациентов с высоким риском, а средняя продолжительность ответа составляет всего от 9 до 15 месяцев. Неудача HMA связана с неблагоприятным исходом и медианой выживаемости менее 5 месяцев. Таким образом, прогрессирование ОМЛ и резистентность к HMA являются важными неудовлетворенными клиническими потребностями.

Патофизиология МДС и его прогрессирования в ОМЛ включают цитогенетические, генетические и эпигенетические аберрации. Полногеномный и целенаправленный анализ секвенирования следующего поколения выявил мутации, которые могут иметь прогностическое и терапевтическое значение. Рекуррентные мутации более чем в 45 генах обнаруживаются более чем в 85% случаев. Эти мутации обнаружены в генах, участвующих в метилировании ДНК (DNMT3A, TET2, IDH1/2), посттрансляционной модификации хроматина (EZH2, ASXL1), регуляции транскрипции (TP53, RUNX1, GATA2), механизме сплайсосомы РНК (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), когезионные комплексы (STAG2) и передачу сигнала (JAK2, KRAS, CBL). Мутации в TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 и ASXL1 предвещают более низкую выживаемость. Специфические мутации, такие как внутренние тандемные дупликации FLT3 (FLT3-ITD), наблюдались во время прогрессирования заболевания и являются потенциальными терапевтическими мишенями. Данные полногеномного секвенирования (WGS) показали, что клональная эволюция МДС в ОМЛ является динамичной и сложной. Отбор клонов при трансформации формируется за счет приобретения генетических изменений во время клональной экспансии, а также воздействия генотоксичной химиотерапии.

Лучшее понимание молекулярного ландшафта МДС имеет важные клинические последствия. Во-первых, прогнозирование МДС на основе молекулярных аберраций дополнит современные модели стратификации пациентов для лечения. Во-вторых, молекулярные маркеры могут лучше прогнозировать реакцию и резистентность к лечению HMA. В-третьих, обнаружение целевых молекулярных маркеров во время резистентности к лечению или лейкемической трансформации может предоставить возможность для специфической терапии, примером чего является использование ингибиторов FLT3 при вторичном ОМЛ с положительным результатом на FLT3-ITD. Следовательно, будущие стратегии лечения МДС могут включать использование генетической информации для разработки более эффективной терапии, включающей отдельные агенты или комбинированные подходы. Имеются важные пробелы в знаниях в области МДС. Во-первых, в настоящее время нет хорошо зарекомендовавшей себя модели, объединяющей молекулярные и клинико-патологические признаки в прогностической стратификации. Отсутствует большой регистр клинико-патологической и молекулярной информации об азиатских пациентах с МДС. На сегодняшний день недостаточно данных о влиянии молекулярных аберраций на прогноз и ответ на лечение.

Предлагаемое когортное исследование направлено на создание регистра клинических и геномных регистров МДС и вторичного ОМЛ у азиатских пациентов, что позволяет установить мутационный профиль пациентов и прогностическую модель выживаемости, а также изучить стратегии лечения и прогнозы лечения. ответ.