Klinisk og genomisk register over MDS i Asia

Myelodysplastisk syndrom (MDS) er en gruppe klonale hematopoietiske stamcellelidelser karakterisert ved ineffektiv hematopoiesis som fører til cytopeni, med en betydelig risiko for progresjon til akutt myeloisk leukemi (AML). Konvensjonell prognostisk skåring av MDS er basert på graden av cytopeni, prosentandelen av benmargsblastinfiltrasjon og karyotypiske abnormiteter. Risikokategorier basert på prognostisk skåring bestemmer de terapeutiske tilnærmingene. Behandling av høyrisiko MDS innebærer bruk av hypometylerende midler (HMA) og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) hos yngre pasienter. Kliniske studier med HMA inkludert azacitidin og decitabin har vist en responsrate på omtrent 40 % hos høyrisikopasienter, og median responsvarighet på bare 9 til 15 måneder. HMA-svikt er assosiert med et dystert utfall og en median overlevelse på mindre enn 5 måneder. Derfor er progresjon til AML og resistens mot HMA viktige udekkede kliniske behov.

Patofysiologien til MDS og dens progresjon til AML involverer cytogenetiske, genetiske og epigenetiske avvik. Genomomfattende og målrettede analyser fra neste generasjons sekvensering har identifisert mutasjoner som kan ha prognostisk og terapeutisk betydning. Tilbakevendende mutasjoner i mer enn 45 gener finnes i over 85 % av tilfellene. Disse mutasjonene finnes i gener involvert i DNA-metylering (DNMT3A, TET2, IDH1/2), posttranslasjonell kromatinmodifikasjon (EZH2, ASXL1), transkripsjonsregulering (TP53, RUNX1, GATA2), RNA-spleiseosommaskineriet (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), kohesjonskomplekser (STAG2) og signaltransduksjon (JAK2, KRAS, CBL). Mutasjoner i TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 og ASXL1 gir dårligere overlevelse. Spesifikke mutasjoner, slik som interne tandemduplikasjoner av FLT3 (FLT3-ITD), har blitt observert under sykdomsprogresjon og er potensielle terapeutiske mål. Data som stammer fra helgenomsekvensering (WGS) har vist at den klonale utviklingen av MDS til AML er dynamisk og kompleks. Utvalget av kloner under transformasjon er formet av ervervelse av genetiske endringer under klonal ekspansjon, samt eksponering for genotoksisk kjemoterapi.

Bedre forståelse av det molekylære landskapet til MDS har viktige kliniske implikasjoner. For det første vil prognostisering av MDS basert på molekylære aberrasjoner supplere dagens modeller for å stratifisere pasienter for behandling. For det andre kan molekylære markører bedre forutsi respons og motstand mot behandling med HMA. For det tredje kan påvisning av målrettede molekylære markører under behandlingsresistens eller leukemisk transformasjon gi en mulighet for spesifikk terapi, som eksemplifisert ved bruk av FLT3-hemmere i FLT3-ITD positiv sekundær AML. Derfor kan fremtidige behandlingsstrategier for MDS involvere utnyttelse av genetisk informasjon i utformingen av mer effektiv terapi som omfatter enkeltmidler eller kombinatoriske tilnærminger. Det er viktige kunnskapshull innen MDS. For det første er det foreløpig ingen veletablert modell som integrerer molekylære med klinikopatologiske funksjoner i prognostisk stratifisering. Det er mangel på stort register klinikopatologisk og molekylær informasjon hos asiatiske pasienter med MDS. Til dags dato er det mangel på data som fokuserer på virkningen av molekylære aberrasjoner på prognose og behandlingsrespons.

Den foreslåtte kohortstudien tar sikte på å etablere et register over klinisk og genomisk register over MDS og sekundær AML hos asiatiske pasienter, som tillater etablering av mutasjonsprofilen til pasienter og prognostisk modell for overlevelse, samt utforskning av behandlingsstrategier og prediksjon for behandling respons.