Klinisk og genomisk register over MDS i Asien

Myelodysplastisk syndrom (MDS) er en gruppe af klonale hæmatopoietiske stamcellelidelser karakteriseret ved ineffektiv hæmatopoiese, der fører til cytopeni, med en betydelig risiko for progression til akut myeloid leukæmi (AML). Konventionel prognostisk scoring af MDS er baseret på graden af ​​cytopeni, procentdelen af ​​knoglemarvsblastinfiltration og karyotypiske abnormiteter. Risikokategorier baseret på prognostisk scoring bestemmer de terapeutiske tilgange. Behandling af højrisiko MDS involverer brugen af ​​hypomethylerende midler (HMA) og allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) hos yngre patienter. Kliniske undersøgelser med HMA'er, herunder azacitidin og decitabin, har vist en responsrate på omkring 40 % hos højrisikopatienter og median varighed af respons på kun 9 til 15 måneder. HMA-svigt er forbundet med et dystert resultat og en median overlevelse på mindre end 5 måneder. Derfor er progression til AML og resistens over for HMA vigtige udækkede kliniske behov.

Patofysiologien af ​​MDS og dets progression til AML involverer cytogenetiske, genetiske og epigenetiske aberrationer. Genomomfattende og målrettede analyser fra næste generations sekventering har identificeret mutationer, der kan have prognostisk og terapeutisk betydning. Tilbagevendende mutationer i mere end 45 gener findes i over 85 % af tilfældene. Disse mutationer findes i gener involveret i DNA-methylering (DNMT3A, TET2, IDH1/2), post-translationel kromatinmodifikation (EZH2, ASXL1), transkriptionsregulering (TP53, RUNX1, GATA2), RNA-spliceosommaskineriet (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), kohæsionskomplekser (STAG2) og signaltransduktion (JAK2, KRAS, CBL). Mutationer i TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 og ASXL1 varsler ringere overlevelse. Specifikke mutationer, såsom interne tandemduplikationer af FLT3 (FLT3-ITD), er blevet observeret under sygdomsprogression og er potentielle terapeutiske mål. Data, der stammer fra hel-genom-sekventering (WGS) har vist, at den klonale udvikling af MDS til AML er dynamisk og kompleks. Udvælgelsen af ​​kloner under transformation er formet af erhvervelse af genetiske ændringer under klonal ekspansion, såvel som eksponering for genotoksisk kemoterapi.

Bedre forståelse af det molekylære landskab af MDS har vigtige kliniske implikationer. For det første vil prognosticering af MDS baseret på molekylære aberrationer supplere de nuværende modeller til at stratificere patienter til behandling. For det andet kan molekylære markører bedre forudsige respons og resistens over for behandling med HMA'er. For det tredje kan påvisning af målrettede molekylære markører under behandlingsresistens eller leukæmisk transformation give mulighed for specifik terapi, som eksemplificeret ved brugen af ​​FLT3-hæmmere i FLT3-ITD-positiv sekundær AML. Derfor kan fremtidige behandlingsstrategier for MDS involvere udnyttelse af genetisk information til at designe mere effektiv terapi, der omfatter enkeltmidler eller kombinatoriske tilgange. Der er vigtige huller i viden inden for MDS. For det første er der i øjeblikket ingen veletableret model, der integrerer molekylære med klinikopatologiske træk i prognostisk stratificering. Der er mangel på stort register over klinikopatologisk og molekylær information hos asiatiske patienter med MDS. Til dato er der mangel på data, der fokuserer på indvirkningen af ​​molekylære aberrationer på prognose og behandlingsrespons.

Det foreslåede kohortestudie har til formål at etablere et register over klinisk og genomisk register over MDS og sekundær AML i asiatiske patienter, som muliggør etablering af mutationsprofilen for patienter og prognostisk model for overlevelse, samt udforskning af behandlingsstrategier og forudsigelse for behandling respons.