Klinický a genomický registr MDS v Asii

Myelodysplastický syndrom (MDS) je skupina klonálních poruch hematopoetických kmenových buněk charakterizovaných neúčinnou krvetvorbou vedoucí k cytopenii s významným rizikem progrese do akutní myeloidní leukémie (AML). Konvenční prognostické skórování MDS je založeno na stupni cytopenie, procentu infiltrace blasty kostní dřeně a karyotypických abnormalitách. Kategorie rizika založené na prognostickém skórování určují terapeutické přístupy. Léčba vysoce rizikového MDS zahrnuje použití hypomethylačních činidel (HMA) a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) u mladších pacientů. Klinické studie s HMA včetně azacitidinu a decitabinu ukázaly míru odpovědi asi 40 % u vysoce rizikových pacientů a střední dobu trvání odpovědi pouze 9 až 15 měsíců. Selhání HMA je spojeno s tristním výsledkem a mediánem přežití méně než 5 měsíců. Proto jsou progrese do AML a rezistence na HMA důležitými neuspokojenými klinickými potřebami.

Patofyziologie MDS a jeho progrese do AML zahrnuje cytogenetické, genetické a epigenetické aberace. Genomové a cílené analýzy ze sekvenování nové generace identifikovaly mutace, které mohou mít prognostický a terapeutický význam. Opakované mutace ve více než 45 genech se nacházejí ve více než 85 % případů. Tyto mutace se nacházejí v genech podílejících se na methylaci DNA (DNMT3A, TET2, IDH1/2), posttranslační modifikaci chromatinu (EZH2, ASXL1), regulaci transkripce (TP53, RUNX1, GATA2), mechanismu sestřihu RNA (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), kohezní komplexy (STAG2) a signální transdukce (JAK2, KRAS, CBL). Mutace v TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 a ASXL1 předznamenávají horší přežití. Specifické mutace, jako jsou vnitřní tandemové duplikace FLT3 (FLT3-ITD), byly pozorovány během progrese onemocnění a jsou potenciálními terapeutickými cíli. Data pocházející ze sekvenování celého genomu (WGS) ukázala, že klonální evoluce MDS k AML je dynamická a komplexní. Výběr klonů během transformace je utvářen získáním genetických změn během klonální expanze, stejně jako vystavením genotoxické chemoterapii.

Lepší pochopení molekulární krajiny MDS má důležité klinické důsledky. Za prvé, prognostika MDS založená na molekulárních aberacích doplní současné modely stratifikace pacientů pro léčbu. Za druhé, molekulární markery mohou lépe předpovídat odpověď a rezistenci na léčbu pomocí HMA. Za třetí, detekce cílitelných molekulárních markerů během rezistence na léčbu nebo leukemické transformace může poskytnout příležitost pro specifickou terapii, jak je doloženo použitím inhibitorů FLT3 u FLT3-ITD pozitivní sekundární AML. Budoucí léčebné strategie pro MDS tedy mohou zahrnovat využití genetické informace při navrhování účinnější terapie zahrnující jednotlivé látky nebo kombinační přístupy. Ve znalostech v oblasti MDS existují významné mezery. Za prvé, v současné době neexistuje žádný dobře zavedený model integrující molekulární a klinicko-patologické rysy v prognostické stratifikaci. U asijských pacientů s MDS chybí velký registr klinicko-patologických a molekulárních informací. K dnešnímu dni existuje nedostatek údajů zaměřujících se na dopad molekulárních aberací na prognózu a odpověď na léčbu.

Navrhovaná kohortová studie si klade za cíl vytvořit registr klinického a genomového registru MDS a sekundární AML u asijských pacientů, který umožní sestavení mutačního profilu pacientů a prognostického modelu přežití, jakož i zkoumání léčebných strategií a predikce léčby. Odezva.