Klinische en genomische registratie van MDS in Azië

Myelodysplastisch syndroom (MDS) is een groep van klonale hematopoëtische stamcelaandoeningen die worden gekenmerkt door ineffectieve hematopoëse die leidt tot cytopenie, met een aanzienlijk risico op progressie naar acute myeloïde leukemie (AML). Conventionele prognostische scores van MDS zijn gebaseerd op de mate van cytopenie, het percentage infiltratie van beenmergblasten en karyotypische afwijkingen. Risicocategorieën op basis van prognostische scores bepalen de therapeutische benaderingen. De behandeling van MDS met een hoog risico omvat het gebruik van hypomethylerende middelen (HMA) en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) bij jongere patiënten. Klinische onderzoeken met HMA's, waaronder azacitidine en decitabine, hebben een responspercentage van ongeveer 40% aangetoond bij hoogrisicopatiënten en een mediane responsduur van slechts 9 tot 15 maanden. HMA-falen wordt geassocieerd met een sombere uitkomst en een mediane overleving van minder dan 5 maanden. Daarom zijn progressie naar AML en resistentie tegen HMA belangrijke onvervulde klinische behoeften.

De pathofysiologie van MDS en de progressie ervan naar AML omvatten cytogenetische, genetische en epigenetische afwijkingen. Genoombrede en gerichte analyses van sequencing van de volgende generatie hebben mutaties geïdentificeerd die prognostische en therapeutische betekenis kunnen hebben. Terugkerende mutaties in meer dan 45 genen worden gevonden in meer dan 85% van de gevallen. Deze mutaties worden gevonden in genen die betrokken zijn bij DNA-methylatie (DNMT3A, TET2, IDH1/2), post-translationele chromatine-modificatie (EZH2, ASXL1), transcriptieregulatie (TP53, RUNX1, GATA2), de RNA-spliceosoommachinerie (SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2), cohesiecomplexen (STAG2) en signaaltransductie (JAK2, KRAS, CBL). Mutaties in TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, SRSF2 en ASXL1 voorspellen inferieure overlevingen. Specifieke mutaties, zoals interne tandemduplicaties van FLT3 (FLT3-ITD), zijn waargenomen tijdens ziekteprogressie en zijn potentiële therapeutische doelen. Gegevens die voortkomen uit sequentiebepaling van het hele genoom (WGS) hebben aangetoond dat de klonale evolutie van MDS naar AML dynamisch en complex is. De selectie van klonen tijdens transformatie wordt bepaald door het verwerven van genetische veranderingen tijdens klonale expansie, evenals door blootstelling aan genotoxische chemotherapie.

Een beter begrip van het moleculaire landschap van MDS heeft belangrijke klinische implicaties. Ten eerste zal het voorspellen van MDS op basis van moleculaire afwijkingen de huidige modellen aanvullen bij het stratificeren van patiënten voor behandeling. Ten tweede kunnen moleculaire markers de respons en weerstand tegen behandeling met HMA's beter voorspellen. Ten derde kan detectie van targetbare moleculaire markers tijdens behandelingsresistentie of leukemische transformatie een mogelijkheid bieden voor specifieke therapie, zoals geïllustreerd door het gebruik van FLT3-remmers bij FLT3-ITD-positieve secundaire AML. Daarom kunnen toekomstige behandelingsstrategieën voor MDS het gebruik van genetische informatie inhouden bij het ontwerpen van een effectievere therapie die enkelvoudige middelen of combinatorische benaderingen omvat. Er zijn belangrijke kennislacunes op het gebied van MDS. Ten eerste is er momenteel geen goed ingeburgerd model dat moleculaire met klinisch-pathologische kenmerken integreert in prognostische stratificatie. Er is een gebrek aan uitgebreide klinisch-pathologische en moleculaire informatie over Aziatische patiënten met MDS. Tot op heden is er een gebrek aan gegevens over de impact van moleculaire afwijkingen op prognose en behandelingsrespons.

De voorgestelde cohortstudie heeft tot doel een register op te zetten van klinische en genomische registratie van MDS en secundaire AML bij Aziatische patiënten, waardoor het mutatieprofiel van patiënten en een prognostisch model voor overleving kunnen worden vastgesteld, evenals behandelingsstrategieën en voorspelling voor behandeling. antwoord.