Badanie niwolumabu po częściowym niedopasowaniu BMT ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA) u dzieci i dorosłych z mięsakiem

Kryteria przyjęcia:

1. W chwili włączenia do badania pacjenci muszą mieć ≥ 12 miesięcy i ≤ 50 lat.
2. Pacjenci z histologicznie potwierdzonymi guzami litymi z szacowanym złym przeżyciem długoterminowym.
3. Poziom wydajności: Karnofsky ≥ 50% dla pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky ≥ 60 dla pacjentów w wieku ≤ 16 lat.
4. Pacjenci muszą być haploidentycznymi BMT po RIC.
5. Pacjenci muszą być w pełni wyleczeni z ostrych toksycznych skutków wcześniejszej BMT.
6. W warunkach tego badania można zastosować jednoczesną radioterapię.
7. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie podstawowej biopsji guza. Jeśli biopsja nie jest możliwa, należy udostępnić archiwalny materiał guza. Biopsje guza, które należy pobrać (jeśli uważa się, że guz pacjenta jest w miarę bezpieczny i łatwy do biopsji) na początku badania (w dowolnym momencie przed podaniem pierwszej dawki po spełnieniu warunków kwalifikujących) i w cyklu 2 (4-6 rdzeni na punkt czasowy) lub gdy zmiany są widoczne w badaniu fizykalnym lub badaniach obrazowych w przypadku braku możliwych do zidentyfikowania mas w cyklu 2. Dodatkowe opcjonalne biopsje można uzyskać później w trakcie badanego leczenia. Proponowane dochodzenie jest uważane za ryzyko nieistotne (NSR). Za procedurę znacznego ryzyka uważa się ogólnie taką, dla której bezwzględne ryzyko zgonu lub poważnej zachorowalności związane z procedurą, w warunkach klinicznych pacjenta iw instytucji przeprowadzającej procedurę, wynosi 2% lub więcej. Diagnostyczne próbki tkanek Tkanka, płyn lub krew mogą być pobierane w ramach standardowych procedur stosowanych w leczeniu lub diagnozowaniu toksyczności związanej z układem odpornościowym/GVHD.

8. Wymagania dotyczące funkcji narządów:

   I. Odpowiednie parametry hematologiczne:

   1. Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego:

      • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 500/mm3
      • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/mm3
   2. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania bez powyższych kryteriów. Mogą otrzymywać transfuzje, pod warunkiem że nie są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi. Pacjenci ci nie będą poddani ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej.

   II. Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

   1. Klirens kreatyniny lub radioizotop Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2 lub

   2. Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci w następujący sposób:

      • Wiek od 1 do <2 lat, mężczyźni: 0,6 i kobiety: 0,6
      • Wiek od 2 do <6 lat, mężczyźni: 0,8 i kobiety: 0,8
      • Wiek od 6 do <10 lat, mężczyzna: 1 i kobieta: 1
      • Wiek od 10 do <13 lat, mężczyźni: 1,2 i kobiety: 1,2
      • Wiek od 13 do <16 lat, mężczyźni: 1,5 i kobiety: 1,4
      • Wiek ≥ 16 lat, mężczyźni: 1,7 i kobiety: 1,4

   III. Odpowiednia czynność wątroby zdefiniowana jako:

   1. Bilirubina (suma skoniugowanej + nieskoniugowanej) ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) dla wieku
   2. Transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy (SGPT) (ALT) ≤110 j./l. Na potrzeby tego badania ULN dla SGPT wynosi 45 U/L.
9. Przed włączeniem do tego badania pacjenci muszą być zarejestrowani w protokole J12106 „Próba II fazy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności i HLA-matched or Partially HLA-mismatched (HLA-haploidentical) related Donor Bone Marrow Transplant for High-risk Solid Tumors”. Pacjent można poddać badaniu przesiewowemu przed dniem +120, ale pierwszą dawkę badanego leku należy podać w dniu +120 lub później.

Kryteria wyłączenia:

1. GVHD: dowolna historia GVHD w skórze w stadium 4 lub GVHD w jelitach/wątrobie w stadium 3 (tzw. ogólnie GVHD stopnia III/IV) lub jakąkolwiek ciężką przewlekłą GVHD. Każda osoba z GVHD stopnia ≤ II musi być odstawiona od ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem.
2. Dawki sterydów wziewnych lub miejscowych oraz steroidów zastępujących nadnercza są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby auto- lub alloimmunologicznej
3. Toksyczność związana z BMT: pacjenci, u których rozwinął się idiopatyczny zespół zapalenia płuc (IPS) lub żylno-okluzyjna choroba wątroby (VOD), muszą być bez ogólnoustrojowej immunosupresji i/lub defibrotydu przez co najmniej 14 dni, aby kwalifikować się.
4. Zakażenie: Pacjenci z niekontrolowaną infekcją.
5. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania, nie kwalifikują się.
6. Ma aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.

7. Alergie i niepożądane reakcje na leki

   1. Historia alergii do badania składników leku.
   2. Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
8. Ciąża lub karmienie piersią: Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku {tj. 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) plus czas wymagany do przejścia badanego leku przez około pięć okresów półtrwania. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym niwolumabem i 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku {tj. 90 dni (czas obrotu plemników) plus czas potrzebny badanemu lekowi na około pięć okresów półtrwania.