Ensaio de nivolumab após BMT parcialmente incompatível com antígeno leucocitário humano (HLA) em crianças e adultos com sarcoma

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter ≥ 12 meses e ≤ 50 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
2. Pacientes com tumores sólidos confirmados histologicamente com uma estimativa de sobrevida pobre a longo prazo.
3. Nível de desempenho: Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 60 para pacientes ≤16 anos de idade.
4. Os pacientes devem ser TMO haploidêntico pós-RIC.
5. Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos do TMO anterior.
6. A radioterapia concomitante pode ser administrada no contexto deste estudo.
7. Os indivíduos devem consentir para permitir uma biópsia do tumor de linha de base. Se uma biópsia não for viável, o material tumoral de arquivo deve ser disponibilizado. Biópsias tumorais a serem feitas (se o tumor de um indivíduo for considerado razoavelmente seguro e fácil de fazer biópsia) na linha de base (a qualquer momento antes da primeira dose após a elegibilidade ser atendida) e no Ciclo 2 (4-6 núcleos por ponto de tempo) ou quando as lesões são visualizadas no exame físico ou estudos de imagem no caso de massas não identificáveis ​​no ciclo 2. Biópsias opcionais adicionais podem ser obtidas posteriormente no decorrer do tratamento do estudo. A investigação proposta é considerada um risco não significativo (NSR). Um procedimento de risco significativo é geralmente considerado aquele para o qual o risco absoluto de mortalidade ou morbidade importante associado ao procedimento, no ambiente clínico do paciente e na instituição que realiza o procedimento, é de 2% ou mais. Amostras de tecidos para diagnóstico Tecidos, fluidos ou sangue podem ser coletados de procedimentos padrão de atendimento usados ​​para tratar ou diagnosticar toxicidades relacionadas ao sistema imunológico/GVHD.

8. Requisitos de função do órgão:

   I. Parâmetros Hematológicos Adequados:

   1. Para pacientes com tumores sólidos sem comprometimento conhecido da medula óssea:

      • Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) ≥ 500/mm3
      • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mm3
   2. Os pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para o estudo sem os critérios acima. Eles podem receber transfusões desde que não sejam refratários a transfusões de hemácias ou plaquetas. Esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica.

   II. Função Renal Adequada Definida como:

   1. Depuração de creatinina ou radioisótopo Taxa de filtração glomerular (GFR) ≥ 70ml/min/1,73 m2 ou

   2. Uma creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

      • Idade 1 a <2 anos, Masculino: 0,6 e Feminino: 0,6
      • Idade 2 a <6 anos, Masculino: 0,8 e Feminino: 0,8
      • Idade de 6 a <10 anos, Masculino: 1 e Feminino: 1
      • Idade 10 a <13 anos, Masculino: 1,2 e Feminino 1,2
      • Idade 13 a <16 anos, Masculino: 1,5 e Feminino 1,4
      • Idade ≥ 16 anos, Masculino: 1,7 e Feminino 1,4

   III. Função hepática adequada definida como:

   1. Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) para idade
   2. Transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) (ALT) ≤110 U/L. Para o propósito deste estudo, o LSN para SGPT é de 45 U/L.
9. Os pacientes devem ter sido registrados no protocolo J12106 "Um ensaio de fase II de condicionamento de intensidade reduzida e transplante de medula óssea de doador compatível ou parcialmente incompatível (HLA-haploidêntico) relacionado a HLA para tumores sólidos de alto risco" antes de se inscrever neste estudo.Paciente pode ser rastreado antes do Dia +120, mas a primeira dose do medicamento do estudo deve ser administrada no ou após o Dia +120.

Critério de exclusão:

1. GVHD: qualquer história de GVHD cutânea em estágio 4 ou GVHD intestinal/fígado em estágio 3 (também conhecida como GVHD geral Grau III/IV) ou qualquer GVHD crônico grave. Qualquer pessoa com GVHD ≤ Grau II deve interromper a terapia imunossupressora sistêmica por pelo menos 2 semanas antes de receber a terapia com Nivolumab.
2. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ou aloimune ativa
3. Toxicidades relacionadas ao TMO: pacientes que desenvolveram síndrome de pneumonia idiopática (IPS) ou doença hepática veno-oclusiva (VOD) devem estar sem imunossupressão sistêmica e/ou defibrotida por pelo menos 14 dias para serem elegíveis.
4. Infecção: Pacientes que apresentam uma infecção descontrolada.
5. Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.
6. Tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um desencadeador externo podem se inscrever.

7. Alergias e reações adversas a medicamentos

   1. Histórico de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
   2. História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal.
8. Gravidez ou amamentação: As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com nivolumab e 5 meses após a última dose do tratamento do estudo {ou seja, 30 dias (duração do ciclo ovulatório) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por aproximadamente cinco meias-vidas. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo com nivolumab e 7 meses após a última dose do tratamento do estudo {ou seja, 90 dias (duração da renovação do esperma) mais o tempo necessário para o medicamento experimental passar por aproximadamente cinco meias-vidas.