Niraparib u pacjentów z rakiem trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie potwierdzonego zaawansowanego gruczolakoraka trzustki, którego nie można wyleczyć standardowymi metodami. Kwalifikują się pacjenci z rakiem trzustki z przerzutami i nieoperacyjnym rakiem trzustki.

• Pacjenci muszą mieć cechy molekularne, które spełniają jedno z następujących wymagań:

  • Mutacje BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 lub ATM szkodliwe dla linii zarodkowej. Warianty linii zarodkowej o nieznanym znaczeniu nie kwalifikują się.
  • Mutacja somatyczna w BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 lub ATM
  • Testy germinalne i somatyczne muszą być wykonywane w laboratoriach zatwierdzonych przez CLIA. Szkodliwe mutacje genetyczne powinny być albo opisane w literaturze, albo w opinii ekspertów (w porozumieniu z głównym badaczem) zakłócać funkcję naprawy DNA białka. Test mutacji somatycznych można wykonać na próbkach tkanek pobranych z dowolnego okresu w historii raka trzustki pacjenta.
• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną linię leczenia nowotworu przed włączeniem do badania.
• Pacjenci, u których badacz ocenił progresję w schemacie zawierającym oksaliplatynę (takim jak FOLFOX lub FOLFIRINOX), nie kwalifikują się do badania.
• U uczestników musi występować mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) wynosząca ≥20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych u uczestników w wieku < 18 lat, z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (patrz Załącznik A)

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/mm3
  • Płytki krwi ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AspAT(SGOT)/ALT(SGPT) Aminotransferaza asparaginianowa i aminotransferaza alaninowa ≤ 2,5 x GGN, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku muszą być ≤ 5 x GGN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN w placówce -LUB-
  • Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min/1,73 m2 dla uczestników ze stężeniem kreatyniny w surowicy powyżej ULN instytucji
  • Albumina ≥ 2,7 g/dl

• Uczestniczki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed przyjęciem badanego leku, jeśli są w wieku rozrodczym i zgadzają się powstrzymać od czynności, które mogą skutkować ciążą od badania przesiewowego przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku lub nie mogą zajść w ciążę . Niezdolność do zajścia w ciążę definiuje się następująco (powody inne niż medyczne):

  --≥45 lat i nie miała miesiączki przez >1 rok

  • Pacjentki, które nie miały miesiączki przez 35 μlU/ml) po ocenie przesiewowej
  • Po histerektomii, po obustronnym wycięciu jajników lub podwiązaniu jajowodów. Udokumentowana histerektomia lub wycięcie jajników musi być potwierdzone dokumentacją medyczną z faktycznego zabiegu lub potwierdzone badaniem USG. Podwiązanie jajowodów musi być potwierdzone dokumentacją medyczną dotyczącą faktycznego zabiegu, w przeciwnym razie pacjentka musi wyrazić wolę stosowania 2 odpowiednich metod barierowych przez cały czas trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Patrz Sekcja 5.5, aby zapoznać się z listą dopuszczalnych metod kontroli urodzeń. Informacje muszą być odpowiednio uchwycone w dokumentach źródłowych witryny. --Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na niekarmienie piersią podczas badania lub przez 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnik płci męskiej zgadza się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji (lista dopuszczalnych metod kontroli urodzeń znajduje się w punkcie 5.5) począwszy od pierwszej dawki badanego leku do 180 dni po ostatniej dawce badanego leku. Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to uznana i preferowana przez pacjentkę metoda antykoncepcji.
• Uczestnik musi wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas badania lub przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć poddania się świeżej biopsji guza przed leczeniem. Od wymogu biopsji można odstąpić tylko po omówieniu z głównym badaczem.
• Uczestnik otrzymujący kortykosteroidy może kontynuować leczenie tak długo, jak ich dawka jest stabilna przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli cytotoksyczną chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną lub inną eksperymentalną terapię w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli do ≤ CTCAE (wersja 5.0) stopnia 1 lub do poziomu wyjściowego po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych przez podane środki więcej niż 2 tygodnie wcześniej (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej).
• Uczestnicy nie mogli otrzymywać terapii eksperymentalnej trwającej ≤ 4 tygodnie lub w przedziale czasowym krótszym niż co najmniej 5 okresów półtrwania badanego środka, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Uczestnicy, którzy otrzymali doustną terapię celowaną lub inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni przed rozpoczęciem badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Uczestnicy, którzy byli wcześniej leczeni inhibitorem PARP.
• Uczestnik przeszedł radioterapię obejmującą >20% szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni; lub jakąkolwiek radioterapię w ciągu 1 tygodnia przed 1. dniem terapii zgodnej z protokołem.
• Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według protokołu. Uczestnicy muszą wystarczająco wyzdrowieć ze zdarzeń niepożądanych spowodowanych procedurą, zgodnie z oceną prowadzącego badacza.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi nieleczonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Dopuszczeni są uczestnicy z historią przerzutów do mózgu, którzy byli leczeni, nie przyjmują już kortykosteroidów i są stabilni w badaniach obrazowych przez ≥ 4 tygodnie od ostatniej daty leczenia.
• Historia nadwrażliwości na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do niraparybu lub jego substancji pomocniczych.
• Uczestnicy nie mogą mieć obniżonej odporności. Dozwolone są osoby z wcześniejszą splenektomią.
• Uczestnicy nie mogli otrzymać transfuzji (płytek krwi lub czerwonych krwinek) ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• Uczestnik nie może mieć żadnej znanej historii zespołu mielodysplastycznego (MDS) ani ostrej białaczki szpikowej (AML)
• Uczestnicy nie mogą mieć aktualnych dowodów na jakikolwiek stan, leczenie lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (w tym aktywną lub niekontrolowaną mielosupresję [tj. czas trwania badanego leczenia lub sprawia, że ​​udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogłyby ograniczyć zgodność z wymaganiami dotyczącymi studiów.
• Znani uczestnicy HIV-pozytywni nie kwalifikują się, ponieważ ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia terapią hamującą szpik kostny.
• Uczestnicy z klinicznie istotnymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które w opinii prowadzącego badanie mogą wpływać na wchłanianie badanego leku, w tym między innymi zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Uczestnicy z wywiadem klinicznie istotnego drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 2 lat. Wyjątki obejmują: wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
• Uczestnikom nie wolno stosować leczenia przeciwzakrzepowego, chyba że prowadzący badanie uzna za bezpieczne tymczasowe zatrzymanie w celu ułatwienia pobrania biopsji guza przed leczeniem.
• Uczestnik nie mógł otrzymywać czynników stymulujących tworzenie kolonii (np. czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.
• U uczestnika występowała jakakolwiek znana niedokrwistość, neutropenia lub małopłytkowość stopnia 3. lub 4. spowodowana wcześniejszą chemioterapią, która utrzymywała się przez > 4 tygodnie i była związana z ostatnim leczeniem.