Нирапариб у пациентов с раком поджелудочной железы

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденную распространенную аденокарциному поджелудочной железы, которая не поддается лечению стандартными подходами. Пациенты с метастатическим раком поджелудочной железы и нерезектабельным раком поджелудочной железы имеют право на участие.

• Пациенты должны иметь молекулярные характеристики, отвечающие одному из следующих требований:

  • Вредоносные мутации BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 или ATM в зародышевой линии. Варианты зародышевой линии неизвестного значения не подходят.
  • Соматические мутации в BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 или ATM
  • Зародышевые и соматические тесты должны проводиться в лабораториях, одобренных CLIA. Вредоносные генетические мутации должны быть либо описаны в литературе, либо признаны экспертами (по согласованию с главным исследователем) как мешающие функции репарации ДНК белка. Соматическое мутационное тестирование может быть выполнено на образцах тканей, взятых из любого периода истории рака поджелудочной железы пациента.
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну линию лечения своего рака до включения в исследование.
• Пациенты, прогрессирование которых оценивалось исследователем при применении схемы, содержащей оксалиплатин (например, FOLFOX или FOLFIRINOX), не имеют права на участие в исследовании.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение A)

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мм3
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) Аспартатаминотрансфераза и аланинаминотрансфераза ≤ 2,5 x ULN, если нет метастазов в печень, и в этом случае они должны быть ≤ 5 x ULN
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН учреждения -ИЛИ-
  • Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина в сыворотке выше установленной ВГН
  • Альбумин ≥ 2,7 г/дл

• Участники женского пола должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата, если они обладают детородным потенциалом и соглашаются воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности, от скрининга в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата, или если они не имеют детородного потенциала. . Недетородный потенциал определяется следующим образом (не по медицинским показаниям):

  -- Возраст ≥45 лет и отсутствие менструаций более 1 года

  • Пациенты с аменореей (35 мМЕ/мл) при скрининговой оценке
  • После гистерэктомии, после двусторонней овариэктомии или после перевязки маточных труб. Документально подтвержденная гистерэктомия или овариэктомия должны быть подтверждены медицинскими записями фактической процедуры или подтверждены ультразвуком. Перевязка маточных труб должна быть подтверждена медицинскими записями о фактической процедуре, в противном случае пациент должен быть готов использовать 2 адекватных барьерных метода на протяжении всего исследования, начиная с визита для скрининга и до 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. См. Раздел 5.5 для получения списка приемлемых методов контроля над рождаемостью. Информация должна быть надлежащим образом отражена в исходных документах сайта. --Примечание: Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
• Участница должна согласиться не кормить грудью во время исследования или в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Участник мужского пола соглашается использовать адекватный метод контрацепции (см. раздел 5.5 для списка приемлемых методов контроля над рождаемостью), начиная с первой дозы исследуемого препарата и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Примечание. Воздержание допустимо, если это установленная и предпочтительная контрацепция для пациента.
• Участник должен согласиться не сдавать кровь во время исследования или в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Участники должны быть готовы пройти предварительную биопсию свежей опухоли. Требование биопсии может быть отменено только после обсуждения с главным исследователем.
• Участник, получающий кортикостероиды, может продолжать прием кортикостероидов до тех пор, пока их доза стабильна в течение как минимум 4 недель до начала терапии по протоколу.

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли цитотоксическую химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, биологическую терапию или другую экспериментальную терапию в течение 2 недель до включения в исследование, или те, кто не восстановился до ≤ CTCAE (версия 5.0) 1-й степени или исходного уровня после побочных эффектов, вызванных введением агентов. ранее чем на 2 недели (за исключением алопеции и периферической нейропатии).
• Участники не должны получать исследуемую терапию, назначаемую в течение ≤ 4 недель или в течение интервала времени менее, чем 5 периодов полураспада исследуемого агента, в зависимости от того, что дольше, до начала терапии по протоколу.
• Участники, получавшие пероральную таргетную терапию или терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель до начала исследования, в зависимости от того, что короче.
• Участники, которые ранее лечились ингибитором PARP.
• Участник прошел лучевую терапию, охватывающую > 20% костного мозга в течение 2 недель; или любую лучевую терапию в течение 1 недели до 1-го дня протокольной терапии.
• Участники, перенесшие серьезную операцию ≤ 3 недель до начала протокольной терапии. Участники должны в достаточной степени оправиться от побочных эффектов, вызванных процедурой, по оценке лечащего исследователя.
• Участники с известными нелечеными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Допускаются участники с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые лечились, больше не принимают кортикостероиды и сохраняли стабильность при визуализации в течение ≥ 4 недель после последней даты лечения.
• История гиперчувствительности к соединениям, аналогичным химическому или биологическому составу нирапарибу или его вспомогательным веществам.
• Участники не должны иметь ослабленный иммунитет. Допускаются участники с предшествующей спленэктомией.
• Участники не должны получать переливание крови (тромбоциты или эритроциты) ≤ 4 недель до начала протокольной терапии.
• Участник не должен иметь в анамнезе миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
• У участников не должно быть текущих признаков какого-либо состояния, терапии или лабораторных отклонений (включая активную или неконтролируемую миелосупрессию [т. е. анемию, лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению]), которые могут исказить результаты исследования или помешать участию участника в течение всего исследования. продолжительность лечения исследования или что делает его участие не в интересах участника.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Известные ВИЧ-положительные участники не подходят, потому что эти участники подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении супрессивной терапией костного мозга.
• Участники с клинически значимым желудочно-кишечным расстройством, которое, по мнению лечащего врача, может повлиять на всасывание исследуемого препарата, включая, помимо прочего, синдром мальабсорбции или обширную резекцию желудка или кишечника.
• Участники с клинически значимым вторым первичным злокачественным новообразованием в анамнезе в течение последних 2 лет. Исключения составляют: резецированные базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи и полностью резецированные карциномы in situ любого типа.
• Участники не должны получать антикоагулянтную терапию, если только лечащий исследователь не сочтет безопасным временное удержание для облегчения сбора биопсии опухоли до лечения.
• Участник не должен получать колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до начала терапии по протоколу.
• У участника была известная анемия 3 или 4 степени, нейтропения или тромбоцитопения из-за предшествующей химиотерапии, которая сохранялась > 4 недель и была связана с самым последним лечением.