Niraparib bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Adenokarzinom des Pankreas haben, das mit Standardansätzen nicht heilbar ist. Patienten mit metastasiertem Bauchspeicheldrüsenkrebs und inoperablem Bauchspeicheldrüsenkrebs sind förderfähig.

• Die Patienten müssen molekulare Eigenschaften aufweisen, die eine der folgenden Anforderungen erfüllen:

  • Keimbahnschädigende BRCA1-, BRCA2-, PALB2-, CHEK2- oder ATM-Mutationen. Keimbahnvarianten unbekannter Bedeutung sind nicht geeignet.
  • Somatische Mutation in BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2 oder ATM
  • Keimbahn- und somatische Tests müssen in CLIA-zugelassenen Labors durchgeführt werden. Schädliche genetische Mutationen sollten entweder in der Literatur beschrieben oder durch Expertenmeinung (in Absprache mit dem Hauptforscher) als störend für die DNA-Reparaturfunktion des Proteins empfunden werden. Der somatische Mutationstest kann an Gewebeproben durchgeführt werden, die zu einem beliebigen Zeitpunkt in der Pankreaskrebs-Vorgeschichte des Patienten entnommen wurden.
• Die Patienten müssen vor der Aufnahme in die Studie mindestens eine Behandlungslinie für ihren Krebs erhalten haben.
• Patienten, bei denen die Progression unter einem Oxaliplatin-haltigen Regime (wie FOLFOX oder FOLFIRINOX) vom Prüfarzt beurteilt wurde, sind für die Studie nicht geeignet.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Alter ≥ 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/mm3
  • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase ≤ 2,5 x ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x ULN sein
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN -ODER-
  • Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Serumkreatininspiegeln über dem institutionellen ULN
  • Albumin ≥ 2,7 g/dl

• Weibliche Teilnehmer müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einnahme des Studienmedikaments einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind und sich bereit erklären, Aktivitäten zu unterlassen, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments oder wenn sie nicht gebärfähig sind Potenzial . Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

  --≥45 Jahre alt und hat seit >1 Jahr keine Menstruation mehr gehabt

  • Patienten, die für 35 μlU/ml amenorrhoisch waren) bei der Screening-Evaluierung
  • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden, andernfalls muss der Patient bereit sein, während der gesamten Studie zwei angemessene Barrieremethoden anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Siehe Abschnitt 5.5 für eine Liste akzeptabler Verhütungsmethoden. Informationen müssen in den Quelldokumenten der Site angemessen erfasst werden. --Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für den Patienten ist.
• Die Teilnehmerin muss zustimmen, während der Studie oder für 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht zu stillen.
• Der männliche Teilnehmer stimmt zu, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 5.5 für eine Liste akzeptabler Empfängnisverhütungsmethoden), beginnend mit der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies die etablierte und bevorzugte Verhütungsmethode für die Patientin ist.
• Der Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich vor der Behandlung einer frischen Tumorbiopsie zu unterziehen. Auf die Biopsiepflicht kann nur nach Rücksprache mit dem Studienleiter verzichtet werden.
• Teilnehmer, die Kortikosteroide erhalten, können fortfahren, solange ihre Dosis für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie stabil ist.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die sich innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studie einer zytotoxischen Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologischen Therapie oder einer anderen Prüftherapie unterzogen haben, oder diejenigen, die sich nicht auf ≤ CTCAE (Version 5.0) Grad 1 oder den Ausgangswert von unerwünschten Ereignissen aufgrund der verabreichten Wirkstoffe erholt haben mehr als 2 Wochen früher (mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie).
• Die Teilnehmer dürfen vor Beginn der Protokolltherapie keine Prüftherapie erhalten haben, die ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, verabreicht wurde.
• Teilnehmer, die innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen nach Studieneintritt eine orale zielgerichtete Therapie oder eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Teilnehmer, die zuvor mit einem PARP-Hemmer behandelt wurden.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 2 Wochen eine Strahlentherapie, die > 20 % des Knochenmarks umfasste; oder jede Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Teilnehmer, die sich einer größeren Operation ≤ 3 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie unterzogen haben. Die Teilnehmer müssen sich nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes ausreichend von den durch das Verfahren verursachten unerwünschten Ereignissen erholt haben.
• Teilnehmer mit bekanntermaßen unbehandelten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Teilnehmer mit behandelten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, die keine Kortikosteroide mehr einnehmen und bei denen die Bildgebung für ≥ 4 Wochen nach dem letzten Behandlungsdatum stabil war, sind zugelassen.
• Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Niraparib oder seine Hilfsstoffe.
• Die Teilnehmer dürfen nicht immungeschwächt sein. Teilnehmer mit vorheriger Splenektomie sind erlaubt.
• Die Teilnehmer dürfen keine Transfusion (Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie erhalten haben.
• Der Teilnehmer darf keine bekannte Vorgeschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder der akuten myeloischen Leukämie (AML) haben.
• Die Teilnehmer dürfen keine aktuellen Anzeichen für eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie (einschließlich aktiver oder unkontrollierter Myelosuppression [dh Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie]) haben, die die Ergebnisse der Studie verfälschen oder die Teilnahme des Teilnehmers vollständig beeinträchtigen könnten Dauer der Studienbehandlung oder die eine Teilnahme nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegen lassen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Vena-cava-superior-Syndrom oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken.
• Bekanntermaßen HIV-positive Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, da diese Teilnehmer einem erhöhten Risiko für tödliche Infektionen ausgesetzt sind, wenn sie mit einer Knochenmark-unterdrückenden Therapie behandelt werden.
• Teilnehmer mit einer klinisch signifikanten gastrointestinalen Störung, die nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer klinisch relevanten zweiten primären Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre. Ausnahmen sind: resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig resezierte Carcinome in situ jeglicher Art.
• Die Teilnehmer dürfen keine Antikoagulanzientherapie erhalten, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hat es für sicher erachtet, dies vorübergehend auszusetzen, um die Entnahme der Tumorbiopsie vor der Behandlung zu erleichtern.
• Der Teilnehmer darf innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie keine Kolonie-stimulierenden Faktoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) erhalten haben.
• Der Teilnehmer hatte eine bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer früheren Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.