Umbralizyb i pembrolizumab w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina

Kryteria przyjęcia:

• Nawracający lub oporny na leczenie CHL, który otrzymał co najmniej 1 wcześniejszą linię leczenia
• Mierzalna choroba zachorowania na fludeoksyglukozę F-18 (FDG) zdefiniowana przez standardowe kryteria (Lugano 2014) i minimalna średnica 1,0 cm

• Dozwolone jest wcześniejsze leczenie terapią anty-PD1 lub anty-PDL1.

  * Pacjenci, którzy są obecnie w trakcie terapii anty-PD1 lub anty-PDL1, u których nie udało się osiągnąć CR po co najmniej 18 tygodniach leczenia, mogą zostać włączeni do badania. U tych pacjentów leczenie przeciwciałami anty-PD1 lub anty-PDL1 może zostać opóźnione w celu przeprowadzenia badań przesiewowych i dostosowania dawki pembrolizumabu do oczekiwanego dnia 1. cyklu. Pacjenci z postępującą chorobą po wcześniejszej terapii anty-PD1 lub anty-PDL1 nie muszą być leczeni przez 18 tygodni

• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji oraz wyrażenia pisemnej świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą być jałowe chirurgicznie, być po menopauzie (co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową) lub muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 3 dni przed 1. okresu badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek z badanych leków. Mężczyźni w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrażą zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej antykoncepcji przez cały okres badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki któregokolwiek z badanych leków
• Pacjentów należy spodziewać się co najmniej 2 cykli leczenia
• W opinii badacza przewidywana długość życia pacjentów nieleczonych powinna wynosić >= 90 dni
• Pacjenci muszą mieć tomografię komputerową klatki piersiowej, brzucha i miednicy FDG-pozytonową tomografię emisyjną (PET) w ciągu 42 dni od rejestracji
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 750
• Liczba płytek krwi > 40 000
• Bilirubina całkowita =< 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 2,5 x GGN (jeśli wiadomo, że zajęcie wątroby jest dozwolone =< 5 x GGN)
• Obliczony klirens kreatyniny > 30 ml/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci otrzymujący terapię przeciwnowotworową (tj. chemioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, zabieg chirurgiczny i/lub embolizację guza, prednizon > 10 mg lub odpowiednik) lub jakikolwiek badany lek w ciągu 21 dni od dnia 1. cyklu. Pacjenci otrzymujący radioterapię w ciągu 14 dni od cyklu 1 dzień 1. Terapia anty-PD1 lub anty-PDL1 u pacjentów z CR niższą niż po 18 tygodniach takiej terapii może być kontynuowana zgodnie z harmonogramem
• Przerwanie wcześniejszej terapii anty-PD1 lub anty-PDL1 z powodu zdarzenia niepożądanego o podłożu immunologicznym lub jakiegokolwiek innego zdarzenia niepożądanego związanego z leczeniem
• Przeszczep autologiczny w ciągu 100 dni
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania
• Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) w ciągu 90 dni przed cyklem 1 dzień 1
• Dowody aktywnego chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego
• Kobiety w ciąży lub karmiące
• Dowody na przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu C (wirus zapalenia wątroby typu C [HCV]), aktywny wirus cytomegalii (CMV) lub znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). W przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBc), przeciwciał przeciw HCV lub immunoglobuliny CMV (Ig)M, pacjenta należy odpowiednio zbadać na obecność HBV, HCV lub CMV za pomocą kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) (reakcja łańcuchowa polimerazy [PCR]) w celu określenia obecności lub braku aktywnego zakażenia. Jeśli przeciwciała HBc są dodatnie, pacjenta należy zbadać na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Jeśli przeciwciała HCV są dodatnie, osobnik musi zostać oceniony na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV metodą PCR. Kwalifikują się pacjenci z pozytywnym wynikiem testu na przeciwciała HBc i ujemnym DNA HBV w badaniu PCR. Kwalifikują się osoby z dodatnim wynikiem przeciwciał HCV i ujemnym HCV RNA metodą PCR. Osoby z wirusem cytomegalii (CMV) IgG lub CMV IgM dodatnie, ale z ujemnym wynikiem testu PCR na CMV DNA kwalifikują się
• Wcześniejsza ekspozycja na idelalizyb (CAL-101), duwelisib (IPI-145) lub jakikolwiek lek, który specyficznie hamuje kinazę 3-fosfoinozytydu (PI3K)
• Dowody trwającej aktywnej ogólnoustrojowej infekcji bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej

• Wszelkie poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogłyby wpłynąć na ich udział w badaniu, takie jak:

  • Objawowa lub udokumentowana w wywiadzie zastoinowa niewydolność serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York [NY] Heart Association)
  • Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od randomizacji
  • Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub torsades de pointes. Źle kontrolowana lub istotna klinicznie miażdżycowa choroba naczyń, w tym incydent naczyniowo-mózgowy (CVA), przemijający atak niedokrwienny (TIA), angioplastyka, stentowanie serca/naczyń w ciągu 3 miesięcy od randomizacji
• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w przeszłości, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka piersi lub szyjki macicy in situ lub innego raka, po którym pacjent nie chorował przez 5 lat lub dłużej, chyba że został zatwierdzony przez protokół główny śledczy
• Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną (z wyjątkiem autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, samoistnej plamicy małopłytkowej [ITP] lub bielactwa)
• Historia niezakaźnego zapalenia płuc związana z wcześniejszą linią leczenia