Umbralisib e Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con linfoma di Hodgkin classico recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

• CHL recidivato o refrattario che ha ricevuto almeno 1 precedente linea di terapia
• Malattia avida di fluodeossiglucosio F-18 (FDG) misurabile definita da criteri standard (Lugano 2014) e un diametro minimo di 1,0 cm

• È consentito un precedente trattamento con terapia anti-PD1 o anti-PDL1.

  * I pazienti attualmente in terapia anti-PD1 o anti-PDL1 che non sono riusciti a raggiungere una CR dopo almeno 18 settimane di trattamento possono iscriversi allo studio. Per questi pazienti, la terapia anti-PD1 o anti-PDL1 può essere ritardata per lo screening e per allineare il dosaggio di pembrolizumab con il ciclo previsto 1 giorno 1. I pazienti con malattia progressiva dopo una precedente terapia anti-PD1 o anti-PDL1 non devono essere trattati per 18 settimane

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up e fornire il consenso informato scritto
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere chirurgicamente sterili, essere in post-menopausa (da almeno 1 anno prima della visita di screening) o devono avere un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 e accettare di utilizzare una contraccezione accettabile dal punto di vista medico per tutta la durata durante il periodo dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di uno dei due farmaci oggetto dello studio. Gli uomini con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non accettino di utilizzare una contraccezione accettabile dal punto di vista medico per tutto il periodo dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di entrambi i farmaci in studio
• I pazienti devono ricevere almeno 2 cicli di terapia
• Secondo l'opinione dello sperimentatore, i pazienti dovrebbero avere un'aspettativa di vita se non trattati di >= 90 giorni
• I pazienti devono sottoporsi a una tomografia computerizzata (TC) con FDG-positron emission tomography (PET) del torace, dell'addome e del bacino entro 42 giorni dall'arruolamento
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 750
• Conta piastrinica > 40.000
• Bilirubina totale = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN (se è consentito un coinvolgimento epatico noto, allora =< 5 x ULN)
• Clearance della creatinina calcolata > 30 ml/min (come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault)

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia ormonale, intervento chirurgico e/o embolizzazione del tumore, prednisone > 10 mg o equivalente) o qualsiasi farmaco sperimentale entro 21 giorni dal ciclo 1 giorno 1. Pazienti sottoposti a radioterapia entro 14 giorni dal ciclo 1 giorno 1. La terapia anti-PD1 o anti-PDL1 in pazienti con meno di una CR dopo 18 settimane di tale terapia può continuare secondo il programma
• Interruzione della precedente terapia anti-PD1 o anti-PDL1 a causa di un evento avverso immuno-correlato o di qualsiasi altro evento avverso correlato al trattamento
• Trapianto autologo entro 100 giorni
• - Precedente trapianto allogenico entro 12 mesi dall'inizio dello studio
• Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD) entro 90 giorni prima del ciclo 1 giorno 1
• Evidenza di linfoma attivo del sistema nervoso centrale
• Donne incinte o che allattano
• Evidenza di epatite cronica attiva B o infezione cronica da epatite C attiva (virus dell'epatite C [HCV]), citomegalovirus attivo (CMV) o anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Se l'anticorpo dell'epatite B core (HBc), l'anticorpo HCV o l'immunoglobulina (Ig)M CMV è positivo, il paziente deve essere valutato di conseguenza per la presenza di HBV, HCV o CMV mediante acido desossiribonucleico (DNA) (reazione a catena della polimerasi [PCR]) per determinare la presenza o l'assenza di infezione attiva. Se l'anticorpo HBc è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza del DNA del virus dell'epatite B (HBV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Se l'anticorpo HCV è positivo, il soggetto deve essere valutato per la presenza di acido ribonucleico (RNA) dell'HCV mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HBc positivi e DNA HBV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti con anticorpi HCV positivi e RNA HCV negativo mediante PCR. Sono idonei i soggetti che sono positivi per IgG o CMV IgM contro il citomegalovirus (CMV) ma che sono negativi al DNA per CMV mediante PCR
• Precedente esposizione a idelalisib (CAL-101), duvelisib (IPI-145) o qualsiasi farmaco che inibisce specificamente la fosfoinositide-3-chinasi (PI3K)
• Evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica attiva in corso

• Eventuali condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio come:

  • Sintomatica o storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York [NY] Heart Association)
  • Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dalla randomizzazione
  • Uso concomitante di farmaci noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o torsioni di punta. Malattia vascolare aterosclerotica scarsamente controllata o clinicamente significativa inclusi accidente cerebrovascolare (CVA), attacco ischemico transitorio (TIA), angioplastica, stenting cardiaco/vascolare entro 3 mesi dalla randomizzazione
• Pazienti con altri tumori maligni precedenti ad eccezione del carcinoma basocellulare adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma mammario o cervicale in situ o altro tumore da cui il paziente è libero da malattia da 5 anni o più, a meno che non sia approvato dal protocollo investigatore principale
• Pazienti con una malattia autoimmune attiva (ad eccezione di anemia emolitica autoimmune, porpora trombocitopenica idiopatica [ITP] o vitiligine)
• Storia di polmonite non infettiva correlata alla precedente linea di terapia