Zmniejszenie ryzyka psychozy przez sulforafan (badanie DROPS)

Projekt badania: To badanie zostało zaprojektowane jako randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, wieloośrodkowe badanie kliniczne. Jego głównym celem jest ocena skuteczności SFN w porównaniu z placebo w zmniejszaniu ryzyka i współczynnika konwersji psychozy w populacji CHR. Łącznie w ośmiu ośrodkach badawczych zostanie zatrudnionych 300 osób CHR. Wszyscy uczestnicy otrzymają wyjaśnienie dotyczące badania, a przed wzięciem udziału od każdego uczestnika zostanie uzyskana świadoma zgoda. Czas trwania badania obejmuje interwencję z użyciem SFN lub placebo przez 52 kolejne tygodnie oraz dodatkowy roczny okres obserwacji. Pierwszorzędowym wynikiem jest współczynnik konwersji psychozy pod koniec obserwacji (104 tygodnie). Wyniki drugorzędowe obejmują głównie stopień konwersji psychozy na koniec interwencji (52 tygodnie), nasilenie i czas trwania objawów prodromalnych, przewidywane ryzyko konwersji psychozy, funkcjonowanie neuropoznawcze i biomarkery stanu zapalnego, stres oksydacyjny i metabolizm we krwi obwodowej. Wyniki bezpieczeństwa obejmują skutki uboczne, poważne zdarzenia niepożądane, testy laboratoryjne, które zostaną uzyskane od wszystkich uczestników.

Otoczenie: Badanie to obejmuje osiem ośrodków badawczych w Chinach, w tym Centrum Zdrowia Psychicznego w Szanghaju, Centrum Zdrowia Psychicznego Okręgu Xuhui w Szanghaju, Centrum Zdrowia Psychicznego Pudong Nanhui w Szanghaju, Szpital Suzhou Guangji, Szpital Second Xiangya Central South University, Szpital Guangzhou Huiai, Szpital Tianjin Anding, oraz pierwszy stowarzyszony szpital Uniwersytetu Zhengzhou. Wiodącym ośrodkiem jest Szanghajskie Centrum Zdrowia Psychicznego. Przed procesem standardowe szkolenie w zakresie wywiadu i oceny zostanie zapewnione we wszystkich ośrodkach w równym stopniu.

Identyfikacja CHR: osoby z CHR będą identyfikowane w trakcie bezpośrednich wywiadów z wykorzystaniem ustrukturyzowanego wywiadu dla zespołów prodromalnych (SIPS) (Miller i in., 2002; Miller i in., 2003). Pacjenci z CHR spełniają kryteria zespołów prodromalnych (COPS) dla zespołu osłabionych objawów pozytywnych (APSS), zespołu psychotycznego krótkotrwałego przerywanego (BIPS) lub zespołu genetycznego ryzyka i pogorszenia (GRDS) według SIPS. Diagnoza CHR zostanie postawiona przez zespół doświadczonych psychiatrów. Nasilenie objawów prodromalnych u pacjentów z CHR będzie oceniane przy użyciu skali objawów prodromalnych (SOPS) (Miller i in., 1999) opartej na SIPS. Dodatkowo do oceny nasilenia objawów psychotycznych wykorzystana zostanie Skala Zespołów Pozytywnych i Negatywnych (PANSS).

Kryteria włączenia: Kryteria włączenia do tego badania są następujące: (a) Pacjenci spełniają kryteria CHR według SIPS; (b) Uczestnicy nie będą mieli historii przyjmowania leków przeciwpsychotycznych lub stabilizatorów nastroju podczas ich pierwszej wizyty studyjnej; (c) Wiek, w przedziale od 15 do 45 lat; (d) Pacjenci i/lub ich opiekunowie prawni w przypadku osób w wieku poniżej 18 lat mogą zrozumieć i podpisać świadomą zgodę oraz wyrazić zgodę na interwencje w ramach badania oraz ukończenie wszystkich wizyt i badań.

Kryteria wykluczenia: Kryteria wykluczenia z tego badania są następujące: (a) historia schizofrenii lub innych zaburzeń psychotycznych; (b) Ciężkie choroby fizyczne (tj. choroby serca i neurologiczne, urazy mózgu, choroby wątroby i nerek, dysfunkcje układu krwiotwórczego i odpornościowego) lub nowotwory lub inne poważne powikłane choroby; (c) IQ < 70 jest oceniane przez Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised w Chinach lub specyfikę opóźnienia rozwojowego lub niepełnosprawności intelektualnej; (d) Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych o znaczeniu klinicznym, które będą miały wpływ na bezpieczeństwo uczestników określone przez badacza; (e) Przeszłe i/lub obecne nadużywanie alkoholu, amfetaminy lub jakichkolwiek innych środków psychostymulujących; (f) Myśli samobójcze, plany lub zachowania samobójcze w ciągu ostatnich 3 miesięcy; (g) Klinicznie istotna reakcja alergiczna na brokuły; (h) Ciąża lub przygotowanie do ciąży i/lub laktacji; (i) Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu ostatnich 30 dni. (j) Inne warunki, które sprawiają, że kandydat na kandydata nie nadaje się do tego badania, określone przez głównych badaczy (np. agresywne zachowanie, obawy dotyczące bezpieczeństwa, trudności z zakończeniem obserwacji itp.).

W badaniu będą stosowane następujące kryteria zakończenia/przerwania: (a) dobrowolne przerwanie badania przez uczestnika, który w dowolnym momencie może przerwać swój udział w badaniu, bez uszczerbku dla dalszej oceny i leczenia; (b) Poważna niezgodność z protokołem w ocenie badacza; (c) podmiot spełnia kryteria przejścia w psychozę; (d) Pacjent spełnia kryteria wykluczenia podczas interwencji (np. choroby somatyczne, ciąża itp.).

Interwencje: Łącznie 300 pacjentów z CHR zostanie losowo przydzielonych do grupy SFN (n = 150) lub grupy placebo (n = 150). Czas trwania interwencji z SFN lub placebo wynosi 52 kolejne tygodnie. SFN będzie dostarczany jako jego prekursor GR wraz z enzymem konwertującym, mirozynazą, który przekształca GR w SFN w organizmie. Dawka to sześć aktywnych tabletek (411 μmol GR) dziennie. ZHIYINGUOSU, suplement diety produkujący SFN, jest dostarczany bezpłatnie przez Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Chiny). Grupa placebo otrzyma sześć tabletek placebo dziennie. Tabletki aktywne i placebo są produkowane jednolicie o tym samym wyglądzie i podobnym zapachu i smaku przez firmę Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Chiny). Zgodność pacjenta zostanie oceniona za pomocą Skali Oceny Krótkiej Adherencji (BARS). BARS to krótki, ołówkowy, podawany przez klinicystę instrument do oceny przestrzegania zaleceń. Składa się z czterech pozycji: trzech pytań i ogólnej wizualnej analogowej skali oceny w celu oceny proporcji dawek przyjętych przez pacjenta w ciągu ostatniego miesiąca (Byerly, Nakonezny i Rush, 2008). Liczenie tabletek będzie prowadzone co miesiąc przez cały okres interwencji. Po interwencji zostanie przeprowadzona roczna obserwacja. Tymczasowe stosowanie leków przeciwpsychotycznych lub przeciwdepresyjnych jest dozwolone w całym badaniu na podstawie zaleceń lekarza prowadzącego, a informacje o określonych lekach, dawkowaniu, okresie leczenia i uzasadnieniu zostaną odnotowane.

Bezpieczeństwo: Aby ocenić tolerancję, przeprowadziliśmy test bezpieczeństwa na ponad 100 osobach, przy dziennej dawce wynoszącej sześć aktywnych tabletek. Oprócz łagodnego dyskomfortu żołądkowo-jelitowego, w tym teście nie stwierdzono istotnych problemów związanych z bezpieczeństwem ani skutkami ubocznymi. Odkryliśmy również, że przyjmowanie tabletek tuż po posiłku zmniejsza ryzyko dyskomfortu żołądkowo-jelitowego. Procedury w proponowanym badaniu pozwalają pacjentowi na stopniowe zwiększanie dawki, jeśli pacjent doświadcza znacznego dyskomfortu żołądkowo-jelitowego. Jeśli podmiot doświadczy poważnego zdarzenia niepożądanego, jego udział może zostać zakończony.

Wyniki: Badacze kliniczni zbiorą ogólne informacje, takie jak płeć, wiek, wzrost, waga, wskaźnik masy ciała, dane demograficzne i historię medyczną. Ponadto zostaną uzyskane parametry życiowe i wyniki badań laboratoryjnych. Obejmują one temperaturę ciała, tętno, ciśnienie krwi, częstość akcji serca, pełną morfologię krwi, elektrolity we krwi (K, Na, Cl) oraz testy czynnościowe wątroby i nerek.

Pierwszorzędowym wynikiem jest 2-letni wskaźnik konwersji psychozy pod koniec obserwacji (104 tygodnie). Konwersję psychozy definiuje się operacyjnie według kryteriów POPS (obecność objawów psychotycznych w SIPS/SOPS). Wymagane są dwa: (a) co najmniej jeden objaw pozytywny jest obecny na psychotycznym poziomie intensywności (oceniony na poziomie „6” za pomocą SOPS); b) jakikolwiek objaw kryterialny występujący z wystarczającą częstotliwością i czasem trwania lub naglący: objaw występował przez okres 1 miesiąca przez co najmniej 1 godzinę dziennie z minimalną średnią częstotliwością 4 dni w tygodniu lub objaw jest poważnie dezorganizujący lub niebezpieczny .

Wyniki drugorzędne obejmują: (a) roczny wskaźnik konwersji psychozy na koniec okresu interwencji (52 tygodnie); (b) wyniki SOPS; (c) wyniki PANSS; (d) czas trwania objawów psychotycznych; (e) Globalna ocena funkcjonowania; (f) indywidualne przewidywane ryzyko psychozy obliczone za pomocą kalkulatora ryzyka psychozy NAPLS-2 (Carrion i in., 2016) oraz kalkulatora ryzyka psychozy SHARP (Zhang i in., 2019); (g) wyniki konsensusowej baterii poznawczej MATRICS (MCCB) (Kern i in., 2008; Nuechterlein i in., 2008); (h) liczba uczestników, którzy otrzymali leczenie przeciwpsychotyczne podczas badania; (i) poziomy biomarkerów stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego i metabolizmu we krwi obwodowej. Inne: (a) Poważne zdarzenia niepożądane; (b) skutki uboczne SFN i placebo zostaną ocenione za pomocą skali Systematic Assessment for Treatment Emergent Events (SAFTEE) (Levine & Schooler, 1986); (c) zgodność z SFN lub placebo oceniona za pomocą BARS; (d) Stosowanie leków przeciwdepresyjnych lub innych leków; (e) pomiary metabolitów GR w osoczu iw moczu.

W związku z pandemią COVID-19 tempo rekrutacji jest niższe niż oczekiwano. Po konsultacji z komitetem akademickim Szanghajskiego Centrum Zdrowia Psychicznego planujemy dodać analizę średniookresową tego badania, która zostanie przeprowadzona, gdy 150 CHR zakończy dwuletnią obserwację z dostępnym głównym wynikiem. Analiza zbada wpływ SFN na współczynnik konwersji psychozy wśród tych populacji poprzez porównanie liczby konwerterów psychozy w grupie SFN (N=75) iw grupie placebo (N=75).