Sulforaphane snižující riziko psychózy (DROPS Trial)

Design studie: Tato studie je navržena jako randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická multicentrická studie. Jejím hlavním cílem je zhodnotit účinnost SFN vs. placebo při snižování rizika a konverzního poměru psychózy v populaci CHR. V osmi výzkumných centrech bude přijato celkem 300 subjektů CHR. Všem účastníkům bude poskytnuto vysvětlení ohledně studie a před účastí bude od každého účastníka získán informovaný souhlas. Délka studie zahrnuje intervenci pomocí SFN nebo placeba po dobu 52 po sobě jdoucích týdnů a další 1 rok sledování. Primárním výsledkem je míra konverze psychózy na konci sledování (104 týdnů). Sekundární výsledky zahrnují především konverzní poměr psychózy na konci intervence (52 týdnů), závažnost a trvání prodromálních symptomů, prediktivní riziko konverze psychózy, neurokognitivní funkce a biomarkery zánětu, oxidačního stresu a metabolismu v periferní krvi. Výsledky bezpečnosti zahrnují vedlejší účinky, závažné nežádoucí příhody, laboratorní testy, které budou získány od všech účastníků.

Prostředí: Tato studie zahrnuje osm výzkumných center v Číně, včetně Shanghai Mental Health Center, Shanghai Xuhui District Mental Health Center, Shanghai Pudong Nanhui Mental Health Center, Suzhou Guangji Hospital, Second Xiangya Hospital of Central South University, Guangzhou Huiai Hospital, Tianjin Anding Hospital, a První přidružená nemocnice univerzity Zhengzhou. Šanghajské centrum duševního zdraví je předním centrem. Před zkouškou bude všem střediskům poskytnut standardizovaný výcvik v pohovoru a hodnocení.

Identifikace CHR: Subjekty CHR budou identifikovány v průběhu osobních rozhovorů pomocí strukturovaného rozhovoru pro prodromální syndromy (SIPS) (Miller et al., 2002; Miller et al., 2003). Subjekty CHR splňují kritéria prodromálních syndromů (COPS) pro syndrom oslabených pozitivních příznaků (APSS), krátký intermitentní psychotický syndrom (BIPS) nebo syndrom genetického rizika a zhoršení (GRDS) podle SIPS. Diagnózu CHR provede panel starších psychiatrů. Závažnost prodromálních symptomů pacientů s CHR bude hodnocena pomocí škály prodromálních symptomů (SOPS) (Miller et al., 1999) na základě SIPS. Kromě toho bude pro hodnocení závažnosti psychotických symptomů použita škála pozitivních a negativních syndromů (PANSS).

Kritéria pro zařazení: Kritéria pro zařazení do této studie jsou následující: (a) Subjekty splňují kritéria CHR podle SIPS; (b) Subjekty nebudou mít žádnou anamnézu medikace buď antipsychotiky nebo stabilizátory nálady při své první studijní návštěvě; (c) věk v rozmezí 15 až 45 let; (d) Pacienti a/nebo jejich zákonní zástupci pro osoby mladší 18 let mohou rozumět a podepsat informovaný souhlas a souhlasit s provedením studijních intervencí a dokončením všech návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení: Kritéria vyloučení této studie jsou následující: (a) Anamnéza schizofrenie nebo jakýchkoli jiných psychotických poruch; (b) Těžká tělesná onemocnění (tj. srdeční a neurologická onemocnění, poranění mozku, onemocnění jater a ledvin, dysfunkce krvetvorného systému a imunitního systému) nebo rakovina nebo jiná závažná komplikovaná onemocnění; (c) IQ < 70 je posouzeno Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised v Číně nebo specifikum opožděného vývoje nebo mentálního postižení; (d) Abnormální výsledky laboratorních testů s klinickým významem, které ovlivní bezpečnost účastníků, jak určí zkoušející; (e) minulé a/nebo současné zneužívání alkoholu, amfetaminu nebo jakýchkoli jiných psychostimulancií; (f) Sebevražedné myšlenky, plán nebo sebevražedné chování za poslední 3 měsíce; (g) klinicky významná alergická reakce na brokolici; (h) Těhotenství nebo příprava na těhotenství a/nebo laktace; (i) Účast na jiném klinickém hodnocení během posledních 30 dnů. (j) Jiné podmínky, které činí kandidáta nevhodným pro tuto studii, jak určili hlavní výzkumníci (např. agresivní chování, obavy o bezpečnost, potíže s dokončením sledování atd.).

Studie bude používat následující kritéria ukončení/ukončení: (a) Dobrovolné ukončení subjektem, který může kdykoli přerušit svou účast ve studii, aniž by bylo dotčeno další hodnocení a léčba; (b) Závažné nedodržení protokolu podle posouzení zkoušejícího; (c) subjekt splňuje kritéria přechodu do psychózy; (d) Subjekt během intervence splňuje kritéria vyloučení (např. fyzické nemoci, těhotenství atd.).

Intervence: Celkem 300 subjektů CHR bude náhodně rozděleno do skupiny SFN (n = 150) nebo skupiny s placebem (n = 150). Délka intervence s SFN nebo placebem je 52 po sobě jdoucích týdnů. SFN bude dodáván jako jeho prekurzor GR spolu s konverzním enzymem, myrosinázou, který v těle převádí GR na SFN. Dávkování je šest aktivních tablet (411 μmol GR) denně. ZHIYINGUOSU, doplněk stravy produkující SFN, poskytuje zdarma společnost Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Čína). Placebo skupině bude podáváno šest tablet placeba denně. Aktivní a placebové tablety jsou vyráběny jednotně se stejným vzhledem a podobnou vůní a chutí společností Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Čína). Compliance pacienta bude posouzena pomocí Brief Adherence Rating Scale (BARS). BARS je stručný, tužkový papír, klinikem spravovaný nástroj pro hodnocení adherence. Skládá se ze čtyř položek: tří otázek a celkové vizuální analogové hodnotící stupnice k posouzení podílu dávek, které pacient za poslední měsíc užil (Byerly, Nakonezny, & Rush, 2008). Počítání tablet bude prováděno měsíčně po celou dobu intervence. Po intervenci bude následovat 1 rok sledování. Dočasné užívání antipsychotik nebo antidepresiv je povoleno v celé studii na základě doporučení ošetřujícího lékaře a budou zaznamenány informace o konkrétních lécích, dávkování, době léčby a zdůvodnění.

Bezpečnost: Abychom vyhodnotili snášenlivost, provedli jsme test bezpečnosti u více než 100 subjektů, přičemž denní dávka je šest aktivních tablet. Kromě mírného gastrointestinálního nepohodlí nebyly v tomto testu zjištěny žádné významné problémy s bezpečností nebo vedlejšími účinky. Také jsme zjistili, že užívání tablet těsně po jídle snižuje riziko gastrointestinálních potíží. Postupy v navrhované studii umožňují subjektu postupně zvyšovat dávku, pokud subjekt pociťuje významné gastrointestinální potíže. Pokud subjekt zažije závažnou nežádoucí příhodu, jeho účast může být ukončena.

Výsledky: Kliničtí výzkumníci budou shromažďovat obecné informace, jako je pohlaví, věk, výška, hmotnost, index tělesné hmotnosti, demografické údaje a anamnéza. Kromě toho budou získány vitální funkce a výsledky laboratorních testů. Ty budou zahrnovat tělesnou teplotu, tepenný puls, krevní tlak, srdeční frekvenci, kompletní krevní obraz, krevní elektrolyty (K, Na, Cl) a testy funkce jater a ledvin.

Primárním výsledkem je 2letý konverzní poměr psychózy na konci sledování (104 týdnů). Konverze psychózy je operativně definována podle kritérií POPS (přítomnost psychotických symptomů u SIPS/SOPS). Jsou požadovány dva: (a) alespoň jeden pozitivní symptom je přítomen na psychotické úrovni intenzity (hodnoceno na úrovni „6“ pomocí SOPS); b) jakékoli kritérium příznak s dostatečnou frekvencí a trváním nebo naléhavostí: příznak se vyskytoval po dobu 1 měsíce po dobu alespoň 1 hodiny denně s minimální průměrnou frekvencí 4 dny v týdnu nebo je příznak vážně dezorganizovaný nebo nebezpečný .

Sekundární výsledky zahrnují: (a) roční míru konverze psychózy na konci období intervence (52 týdnů); (b) skóre SOPS; (c) skóre PANSS; d) trvání psychotických příznaků; (e) Globální hodnocení fungování; (f) individuální prediktivní riziko psychózy vypočítané pomocí kalkulátoru rizika psychózy NAPLS-2 (Carrion et al., 2016) a SHARP kalkulátoru rizika psychózy (Zhang et al., 2019); (g) skóre konsensuální kognitivní baterie MATRICS (MCCB) (Kern a kol., 2008; Nuechterlein a kol., 2008); h) počet účastníků, kteří během hodnocení dostávají antipsychotickou léčbu; (i) hladiny biomarkerů periferní krve zánětu, oxidačního stresu a metabolismu. Ostatní: (a) Závažné nepříznivé události; (b) vedlejší účinky SFN a placeba budou hodnoceny stupnicí Systematic Assessment for Treatment Emergent Events (SAFTEE) (Levine & Schooler, 1986); (c) dodržování SFN nebo placeba hodnocené pomocí BARS; (d) užívání antidepresiv nebo jiných léků; (e) měření metabolitů GR v plazmě a moči.

Vzhledem k výskytu pandemie COVID-19 je míra náboru nižší, než se očekávalo. Po konzultaci s akademickou komisí Shanghai Mental Health Center plánujeme přidat střednědobou analýzu této studie, která bude provedena, až 150 CHR dokončí dvouleté sledování s dostupným primárním výsledkem. Analýza bude zkoumat účinek SFN na míru konverze psychóz u této populace srovnáním počtu konvertorů psychózy ve skupině SFN (N=75) a ve skupině s placebem (N=75).