Снижение риска психоза с помощью сульфорафана (испытание DROPS)

Дизайн исследования: это исследование разработано как рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое многоцентровое исследование. Его основная цель - оценить эффективность SFN по сравнению с плацебо в снижении риска и коэффициента конверсии психоза в популяции CHR. Всего в восьми исследовательских центрах будет набрано 300 субъектов CHR. Всем участникам будет предоставлено объяснение об исследовании, и перед участием каждого участника будет получено информированное согласие. Продолжительность исследования включает вмешательство с SFN или плацебо в течение 52 недель подряд и дополнительное наблюдение в течение 1 года. Первичным результатом является коэффициент конверсии психоза в конце наблюдения (104 недели). Вторичные исходы в основном включают скорость конверсии психоза в конце вмешательства (52 недели), тяжесть и продолжительность продромальных симптомов, прогностический риск конверсии психоза, нейрокогнитивное функционирование и биомаркеры воспаления, окислительный стресс и метаболизм в периферической крови. Результаты безопасности включают побочные эффекты, серьезные нежелательные явления, лабораторные тесты, которые будут получены от всех участников.

Условия: В этом исследовании участвуют восемь исследовательских центров в Китае, в том числе Шанхайский центр психического здоровья, Шанхайский районный центр психического здоровья Сюхуэй, Шанхайский центр психического здоровья Пудун Наньхой, Больница Сучжоу Гуанцзи, Вторая больница Сянъя Центрального Южного университета, Больница Гуанчжоу Хуайай, Больница Тяньцзинь Аньдин, и Первая дочерняя больница Университета Чжэнчжоу. Шанхайский центр психического здоровья является ведущим центром. Перед судом во всех центрах в равной степени будет проведено стандартизированное обучение интервьюированию и оценке.

Идентификация CHR: Субъекты CHR будут идентифицированы в ходе личных интервью с использованием структурированного интервью для продромальных синдромов (SIPS) (Miller et al., 2002; Miller et al., 2003). Субъекты CHR соответствуют критериям продромальных синдромов (COPS) для синдрома ослабленных положительных симптомов (APSS), кратковременного прерывистого психотического синдрома (BIPS) или синдрома генетического риска и ухудшения (GRDS) в соответствии с SIPS. Диагноз CHR будет поставлен группой старших психиатров. Тяжесть продромальных симптомов пациентов с CHR будет оцениваться с использованием шкалы продромальных симптомов (SOPS) (Miller et al., 1999), основанной на SIPS. Кроме того, для оценки тяжести психотических симптомов будет использоваться шкала позитивного и негативного синдрома (PANSS).

Критерии включения. Критерии включения в это исследование следующие: (а) субъекты соответствуют критериям CHR в соответствии с SIPS; (b) Субъекты не должны иметь истории приема антипсихотиков или стабилизаторов настроения во время их первого визита в рамках исследования; с) возраст в диапазоне от 15 до 45 лет; (d) Пациенты и/или их законные опекуны для лиц моложе 18 лет могут понимать и подписывать информированное согласие, а также соглашаются принимать участие в исследовании и проходить все визиты и обследования.

Критерии исключения. Критерии исключения из этого исследования следующие: (а) шизофрения или любые другие психотические расстройства в анамнезе; (b) тяжелые соматические заболевания (т.е. сердечные и неврологические заболевания, травмы головного мозга, заболевания печени и почек, дисфункция кроветворной и иммунной систем), или рак, или другие серьезные осложненные заболевания; (c) IQ < 70 оценивается по шкале интеллекта взрослых Векслера, пересмотренной в Китае, или является специфическим признаком задержки развития или умственной отсталости; (d) аномальные результаты лабораторных анализов, имеющие клиническое значение, которые повлияют на безопасность участников, как это определено исследователем; e) злоупотребление алкоголем, амфетамином или любыми другими психостимуляторами в прошлом и/или в настоящее время; (f) суицидальные мысли, планы или суицидальное поведение за последние 3 месяца; ж) клинически значимая аллергическая реакция на брокколи; h) беременность или подготовка к беременности и/или период лактации; (i) Участие в другом клиническом исследовании в течение последних 30 дней. (j) Другие условия, которые делают субъекта-кандидата непригодным для этого исследования, как это определено главными исследователями (например, агрессивное поведение, опасения по поводу безопасности, трудности с завершением последующего наблюдения и т. д.).

В исследовании будут использоваться следующие критерии выхода/прекращения: (a) добровольное прекращение участия субъекта, который может в любое время прекратить свое участие в исследовании без ущерба для дальнейшего обследования и лечения; (b) Серьезное несоблюдение протокола по оценке следователя; (c) Субъект соответствует критериям перехода в психоз; (d) Субъект соответствует критериям исключения во время вмешательства (например, физические заболевания, беременность и т. д.).

Вмешательства: Всего 300 субъектов CHR будут случайным образом распределены в группу SFN (n = 150) или группу плацебо (n = 150). Продолжительность вмешательства с SFN или плацебо составляет 52 недели подряд. SFN будет доставляться в качестве его предшественника GR вместе с конверсионным ферментом, мирозиназой, которая превращает GR в SFN в организме. Дозировка составляет шесть активных таблеток (411 мкмоль ГР) в сутки. ZHIYINGUOSU, пищевая добавка, производящая SFN, бесплатно предоставляется компанией Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Китай). Группа плацебо будет получать шесть таблеток плацебо в день. Таблетки активного вещества и плацебо производятся компанией Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. одинакового внешнего вида, с одинаковым запахом и вкусом. (Китай). Соблюдение режима лечения пациентом будет оцениваться с использованием краткой шкалы оценки приверженности (BARS). BARS — это краткий инструмент для оценки соблюдения режима лечения, нарисованный карандашом и управляемый врачом. Он состоит из четырех пунктов: трех вопросов и общей визуальной аналоговой оценочной шкалы для оценки доли доз, принятых пациентом за последний месяц (Byerly, Nakonezny, & Rush, 2008). Подсчет таблеток будет проводиться ежемесячно в течение всего периода вмешательства. После вмешательства будет проводиться наблюдение в течение 1 года. Временное использование нейролептиков или антидепрессантов разрешено в течение всего исследования на основании рекомендации лечащего врача, при этом информация о конкретных препаратах, дозировках, периоде лечения и обосновании будет записана.

Безопасность: Для оценки переносимости мы провели тест на безопасность более чем на 100 субъектах, при этом суточная доза составляет шесть активных таблеток. Помимо легкого желудочно-кишечного дискомфорта, в этом тесте не было обнаружено никаких серьезных проблем с безопасностью или побочными эффектами. Мы также обнаружили, что прием таблеток сразу после еды снижает риск желудочно-кишечного дискомфорта. Процедуры в предлагаемом исследовании позволяют субъекту постепенно увеличивать дозу, если субъект испытывает значительный желудочно-кишечный дискомфорт. Если субъект испытывает серьезное нежелательное явление, его или ее участие может быть прекращено.

Результаты: Клинические исследователи будут собирать общую информацию, такую ​​как пол, возраст, рост, вес, индекс массы тела, демографические данные и историю болезни. Кроме того, будут получены основные показатели жизнедеятельности и результаты лабораторных анализов. Они будут включать температуру тела, артериальный пульс, артериальное давление, частоту сердечных сокращений, общий анализ крови, электролиты крови (K, Na, Cl) и тесты функции печени и почек.

Первичным результатом является 2-летняя частота конверсии психоза в конце наблюдения (104 недели). Конверсию психоза оперативно определяют по критериям POPS (наличие психотической симптоматики при SIPS/SOPS). Требуются два: (а) присутствует по крайней мере один положительный симптом психотического уровня интенсивности (оценивается на уровне «6» по шкале SOPS); (b) любой критерий симптома с достаточной частотой и продолжительностью или срочностью: симптом появлялся в течение 1 месяца в течение не менее 1 часа в день с минимальной средней частотой 4 дня в неделю, или симптом серьезно дезорганизует или опасен .

Вторичные исходы включают: (а) коэффициент конверсии психоза за 1 год в конце периода вмешательства (52 недели); (b) количество баллов по СОП; (c) баллы PANSS; г) продолжительность психотических симптомов; e) глобальная оценка функционирования; (f) индивидуальный прогностический риск психоза, рассчитанный с помощью калькулятора риска психоза NAPLS-2 (Carrion et al., 2016) и калькулятора риска психоза SHARP (Zhang et al., 2019); (g) баллы согласованной когнитивной батареи MATRICS (MCCB) (Kern et al., 2008; Nuechterlein et al., 2008); (h) количество участников, получавших антипсихотическое лечение во время исследования; (i) уровни биомаркеров воспаления, окислительного стресса и метаболизма в периферической крови. Прочие: а) серьезные нежелательные явления; (b) побочные эффекты SFN и плацебо будут оцениваться по шкале систематической оценки событий, возникающих при лечении (SAFTEE) (Levine & Schooler, 1986); (c) Соблюдение режима SFN или плацебо, оцененное с помощью BARS; (d) использование антидепрессантов или других лекарств; (e) показатели метаболитов GR в плазме и моче.

В связи с возникновением пандемии COVID-19 скорость набора кадров ниже, чем ожидалось. После консультации с академическим комитетом Шанхайского центра психического здоровья мы планируем добавить среднесрочный анализ этого исследования, который будет выполнен, когда 150 CHR закончат 2-летнее последующее наблюдение с доступным первичным исходом. В ходе анализа будет изучено влияние SFN на коэффициент конверсии психоза среди этой популяции путем сравнения количества конверсий психоза в группе SFN (N = 75) и в группе плацебо (N = 75).