Redução do risco de psicose pelo sulforafano (ensaio DROPS)

Desenho do estudo: Este estudo foi concebido como um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Seu principal objetivo é avaliar a eficácia do SFN versus placebo na diminuição do risco e taxa de conversão de psicose na população com CHR. Um total de 300 indivíduos CHR serão recrutados em oito centros de pesquisa. Todos os participantes receberão uma explicação sobre o estudo, e o consentimento informado será obtido de cada participante antes da participação. A duração do estudo inclui uma intervenção com SFN ou placebo por 52 semanas consecutivas e acompanhamento adicional de 1 ano. O desfecho primário é a taxa de conversão de psicose no final do acompanhamento (104 semanas). Os resultados secundários incluem principalmente taxa de conversão de psicose no final da intervenção (52 semanas), gravidade e duração dos sintomas prodrômicos, risco preditivo de conversão de psicose, funcionamento neurocognitivo e biomarcadores de inflamação, estresse oxidativo e metabolismo no sangue periférico. Os resultados de segurança incluem efeitos colaterais, eventos adversos graves, testes laboratoriais, que serão obtidos de todos os participantes.

Cenário: Este estudo envolve oito centros de pesquisa na China, incluindo Centro de Saúde Mental de Xangai, Centro de Saúde Mental do Distrito de Xangai Xuhui, Centro de Saúde Mental Pudong Nanhui de Xangai, Hospital Suzhou Guangji, Segundo Hospital Xiangya da Universidade Central do Sul, Hospital Huiai de Guangzhou, Hospital Tianjin Anding, e o Primeiro Hospital Afiliado da Universidade de Zhengzhou. O Centro de Saúde Mental de Xangai é o principal centro. Antes do teste, treinamento padronizado em entrevista e classificação será fornecido igualmente a todos os centros.

Identificação de CHR: os indivíduos com CHR serão identificados durante entrevistas face a face usando a entrevista estruturada para síndromes prodrômicas (SIPS) (Miller et al., 2002; Miller et al., 2003). Os indivíduos com CHR atendem aos critérios de síndromes prodrômicas (COPS) para a síndrome de sintomas positivos atenuados (APSS), síndrome psicótica intermitente breve (BIPS) ou síndrome de risco e deterioração genética (GRDS) de acordo com o SIPS. O diagnóstico de CHR será feito por um painel de psiquiatras seniores. A gravidade dos sintomas prodrômicos dos indivíduos com CHR será avaliada usando a escala de sintomas prodrômicos (SOPS) (Miller et al., 1999) baseada em SIPS. Além disso, a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) será usada para avaliar a gravidade dos sintomas psicóticos.

Critérios de inclusão: Os critérios de inclusão deste estudo são os seguintes: (a) Os indivíduos atendem aos critérios de CHR de acordo com SIPS; (b) Os indivíduos não terão histórico de serem medicados com antipsicóticos ou estabilizadores de humor em sua primeira visita do estudo; (c) Idade, na faixa de 15 a 45 anos; (d) Os pacientes e/ou seus responsáveis ​​legais para menores de 18 anos podem entender e assinar o consentimento informado e concordar em fazer as intervenções do estudo e concluir todas as visitas e exames.

Critérios de exclusão: Os critérios de exclusão deste estudo são os seguintes: (a) História de esquizofrenia ou qualquer outro transtorno psicótico; (b) Doenças físicas graves (ou seja, doenças cardíacas e neurológicas, trauma cerebral, doenças hepáticas e renais, sistema hematopoiético e disfunção do sistema imunológico), ou câncer, ou outras doenças complicadas graves; (c) QI < 70 é avaliado pela Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised in China, ou um específico de atraso no desenvolvimento ou deficiência intelectual; (d) Resultados anormais de testes laboratoriais com significado clínico que afetarão a segurança dos participantes, conforme determinado pelo investigador; (e) Abuso passado e/ou atual de álcool, anfetamina ou qualquer outro psicoestimulante; (f) Ideação, plano ou comportamento suicida nos últimos 3 meses; (g) Reação alérgica clinicamente significativa a brócolis; (h) Gravidez ou preparação para gravidez e/ou lactação; (i) Participação em outro ensaio clínico nos últimos 30 dias. (j) Outras condições que tornem o sujeito candidato inadequado para este estudo, conforme determinado pelos investigadores principais (por exemplo, comportamento agressivo, preocupações com segurança, dificuldade para concluir o acompanhamento, etc.).

O estudo utilizará os seguintes critérios de saída/descontinuação: (a) Descontinuação voluntária pelo sujeito que está a qualquer momento livre para interromper sua participação no estudo, sem prejuízo de posterior avaliação e tratamento; (b) Descumprimento grave do protocolo conforme julgado pelo investigador; (c) O sujeito atende aos critérios de transição para psicose; (d) O sujeito atende aos critérios de exclusão durante a intervenção (por exemplo, doenças físicas, gravidez, etc.).

Intervenções: Um total de 300 indivíduos CHR serão alocados aleatoriamente para o grupo SFN (n = 150) ou grupo placebo (n = 150). A duração da intervenção com SFN ou placebo é de 52 semanas consecutivas. O SFN será entregue como seu precursor GR junto com uma enzima de conversão, a mirosinase, que converte GR em SFN no corpo. A dosagem é de seis comprimidos ativos (411 μmol GR) por dia. ZHIYINGUOSU, suplemento dietético produtor de SFN, é fornecido gratuitamente pela Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (China). O grupo placebo receberá seis comprimidos de placebo por dia. Os comprimidos ativos e placebo são fabricados uniformemente com a mesma aparência e cheiro e sabor semelhantes pela Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (China). A adesão do paciente será avaliada usando a Escala Breve de Avaliação de Aderência (BARS). O BARS é um instrumento de avaliação de adesão breve, escrito a lápis e administrado pelo médico. É composto por quatro itens: três perguntas e uma escala visual analógica geral para avaliar a proporção de doses tomadas pelo paciente no último mês (Byerly, Nakonezny e Rush, 2008). A contagem dos comprimidos será realizada mensalmente durante todo o período de intervenção. Após a intervenção, um acompanhamento de 1 ano será realizado. O uso temporário de antipsicóticos ou antidepressivos é permitido em todo o estudo com base na recomendação do médico assistente, e as informações sobre medicamentos específicos, dosagem, período de tratamento e justificativa serão registradas.

Segurança: Para avaliar a tolerabilidade, realizamos um teste de segurança em mais de 100 indivíduos, com a dosagem diária de seis comprimidos ativos. Além do leve desconforto gastrointestinal, nenhum problema significativo de segurança ou efeito colateral foi encontrado neste teste. Também descobrimos que tomar os comprimidos logo após a refeição reduziu o risco de desconforto gastrointestinal. Os procedimentos no estudo proposto permitem que o sujeito aumente a dosagem gradualmente se o sujeito sentir desconforto gastrointestinal significativo. Se o sujeito sofrer um evento adverso grave, sua participação pode ser encerrada.

Resultados: Os investigadores clínicos coletarão informações gerais, como sexo, idade, altura, peso, índice de massa corporal, dados demográficos e histórico médico. Além disso, serão obtidos sinais vitais e resultados de exames laboratoriais. Estes incluirão temperatura corporal, pulso arterial, pressão arterial, frequência cardíaca, contagem completa de células sanguíneas, eletrólitos sanguíneos (K, Na, Cl) e testes de função hepática e renal.

O desfecho primário é a taxa de conversão de psicose em 2 anos ao final do acompanhamento (104 semanas). A conversão em psicose é definida operacionalmente de acordo com os critérios do POPS (presença de sintomas psicóticos em SIPS/SOPS). Dois são necessários: (a) pelo menos um sintoma positivo está presente em um nível psicótico de intensidade (classificado no nível '6' usando SOPS); (b) qualquer sintoma de critério com frequência e duração ou urgência suficientes: o sintoma ocorreu durante um período de 1 mês por pelo menos 1 hora por dia com uma frequência média mínima de 4 dias por semana, ou o sintoma é seriamente desorganizador ou perigoso .

Os resultados secundários incluem: (a) a taxa de conversão de psicose em 1 ano no final do período de intervenção (52 semanas); (b) pontuações do SOPS; (c) pontuações de PANSS; (d) a duração dos sintomas psicóticos; (e) Avaliação Global do Funcionamento; (f) risco preditivo individual de psicose calculado pela calculadora de risco de psicose NAPLS-2 (Carrion et al., 2016) e calculadora de risco de psicose SHARP (Zhang et al., 2019); (g) pontuações da bateria cognitiva de consenso MATRICS (MCCB) (Kern et al., 2008; Nuechterlein et al., 2008); (h) o número de participantes que receberam tratamento antipsicótico durante o estudo; (i) níveis de biomarcadores sanguíneos periféricos de inflamação, estresse oxidativo e metabolismo. Outros: (a) Eventos adversos graves; (b) os efeitos colaterais do SFN e do placebo serão avaliados pela escala Systematic Assessment For Treatment Emergent Events (SAFTEE) (Levine & Schooler, 1986); (c) Conformidade com SFN ou placebo avaliada usando BARS; (d) Uso de antidepressivos ou outros medicamentos; (e) medidas plasmáticas e urinárias de metabólitos de GR.

Devido à ocorrência da pandemia de COVID-19, a taxa de recrutamento é mais lenta do que o esperado. Após consultar o comitê acadêmico do Centro de Saúde Mental de Xangai, planejamos adicionar uma análise de médio prazo a este estudo, que será realizada quando 150 CHR terminarem o acompanhamento de 2 anos com o resultado primário disponível. A análise examinará o efeito do SFN na taxa de conversão de psicose entre essas populações, comparando o número de conversores de psicose no grupo SFN (N=75) e no grupo placebo (N=75).