Disminución del riesgo de psicosis por sulforafano (ensayo DROPS)

Diseño del estudio: Este estudio está diseñado como un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Su objetivo principal es evaluar la eficacia de SFN frente a placebo en la disminución del riesgo y la tasa de conversión de psicosis en la población CHR. Se reclutarán un total de 300 sujetos CHR en ocho centros de investigación. Todos los participantes recibirán una explicación sobre el estudio y se obtendrá el consentimiento informado de cada participante antes de participar. La duración del estudio incluye una intervención con SFN o placebo durante 52 semanas consecutivas y un seguimiento adicional de 1 año. El resultado primario es la tasa de conversión de psicosis al final del seguimiento (104 semanas). Los resultados secundarios incluyen principalmente la tasa de conversión de psicosis al final de la intervención (52 semanas), la gravedad y la duración de los síntomas prodrómicos, el riesgo predictivo de conversión de psicosis, el funcionamiento neurocognitivo y los biomarcadores de inflamación, estrés oxidativo y metabolismo en sangre periférica. Los resultados de seguridad incluyen efectos secundarios, eventos adversos graves, pruebas de laboratorio, que se obtendrán de todos los participantes.

Entorno: Este estudio involucra a ocho centros de investigación en China que incluyen el Centro de Salud Mental de Shanghai, el Centro de Salud Mental del Distrito de Shanghai Xuhui, el Centro de Salud Mental de Shanghai Pudong Nanhui, el Hospital Suzhou Guangji, el Segundo Hospital Xiangya de la Universidad Central del Sur, el Hospital Guangzhou Huiai, el Hospital Tianjin Anding, y el Primer Hospital Afiliado de la Universidad de Zhengzhou. El Centro de Salud Mental de Shanghái es el centro líder. Antes del ensayo, se brindará capacitación estandarizada en entrevista y calificación a todos los centros por igual.

Identificación de CHR: los sujetos de CHR se identificarán en el curso de entrevistas cara a cara utilizando la entrevista estructurada para síndromes prodrómicos (SIPS) (Miller et al., 2002; Miller et al., 2003). Los sujetos CHR cumplen los criterios de síndromes prodrómicos (COPS) para el síndrome de síntomas positivos atenuados (APSS), el síndrome psicótico intermitente breve (BIPS) o el síndrome de riesgo y deterioro genético (GRDS) según el SIPS. El diagnóstico de CHR será realizado por un panel de psiquiatras experimentados. La gravedad de los síntomas prodrómicos de los sujetos con CHR se evaluará utilizando la escala de síntomas prodrómicos (SOPS) (Miller et al., 1999) basada en SIPS. Además, se utilizará la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS) para calificar la gravedad de los síntomas psicóticos.

Criterios de inclusión: Los criterios de inclusión de este estudio son los siguientes: (a) Los sujetos cumplen con los criterios de CHR según SIPS; (b) Los sujetos no tendrán antecedentes de haber sido medicados con antipsicóticos o estabilizadores del estado de ánimo en su primera visita del estudio; (c) Edad, dentro del rango de 15 a 45 años; (d) Los pacientes y/o sus tutores legales para los menores de 18 años pueden comprender y firmar un consentimiento informado y aceptar participar en las intervenciones del estudio y completar todas las visitas y exámenes.

Criterios de exclusión: Los criterios de exclusión de este estudio son los siguientes: (a) Antecedentes de esquizofrenia o cualquier otro trastorno psicótico; (b) Enfermedades físicas graves (es decir, enfermedades cardíacas y neurológicas, traumatismo cerebral, enfermedades hepáticas y renales, disfunción del sistema hematopoyético y del sistema inmunitario), o cáncer u otras enfermedades complicadas graves; (c) IQ < 70 es evaluado por la Escala Wechsler de Inteligencia para Adultos-Revisada en China, o un retraso específico en el desarrollo o discapacidad intelectual; (d) Resultados anormales de pruebas de laboratorio con importancia clínica que afectarán la seguridad de los participantes según lo determine el investigador; (e) Abuso pasado y/o actual de alcohol, anfetaminas o cualquier otro psicoestimulante; (f) Ideación, plan o comportamiento suicida en los últimos 3 meses; (g) Reacción alérgica clínicamente significativa al brócoli; (h) Embarazo o preparación para el embarazo y/o lactancia; (i) Participación en otro ensayo clínico en los últimos 30 días. (j) Otras condiciones que hacen que el sujeto candidato no sea apto para este estudio según lo determinen los investigadores principales (p. ej., comportamiento agresivo, problemas de seguridad, dificultad para completar el seguimiento, etc.).

El estudio utilizará los siguientes criterios de salida/interrupción: (a) Interrupción voluntaria por parte del sujeto que en cualquier momento es libre de interrumpir su participación en el estudio, sin perjuicio de la evaluación y el tratamiento posteriores; (b) Incumplimiento grave del protocolo a juicio del investigador; (c) El sujeto cumple con los criterios de transición a la psicosis; (d) El sujeto cumple con los criterios de exclusión durante la intervención (p. ej., enfermedades físicas, embarazo, etc.).

Intervenciones: Un total de 300 sujetos CHR serán asignados aleatoriamente al grupo SFN (n = 150) o al grupo placebo (n = 150). La duración de la intervención con SFN o placebo es de 52 semanas consecutivas. SFN se entregará como su precursor GR junto con una enzima de conversión, la mirosinasa, que convierte GR en SFN en el cuerpo. La dosis es de seis tabletas activas (411 μmol GR) por día. ZHIYINGUOSU, suplemento dietético productor de SFN, es proporcionado sin costo por Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Porcelana). El grupo de placebo recibirá seis tabletas de placebo por día. Las tabletas activas y de placebo se fabrican uniformemente con la misma apariencia y olor y sabor similares por Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Porcelana). El cumplimiento del paciente se evaluará utilizando la Escala de Calificación de Adherencia Breve (BARS). El BARS es un breve instrumento de evaluación de la adherencia, administrado por un médico y lápiz-papel. Consta de cuatro elementos: tres preguntas y una escala de calificación analógica visual general para evaluar la proporción de dosis tomadas por el paciente en el último mes (Byerly, Nakonezny y Rush, 2008). El conteo de tabletas se realizará mensualmente durante todo el período de intervención. Después de la intervención, se realizará un seguimiento de 1 año. Se permite el uso temporal de antipsicóticos o antidepresivos en todo el ensayo con base en la recomendación del médico tratante, y se registrará la información de medicamentos específicos, dosis, período de tratamiento y justificación.

Seguridad: Para evaluar la tolerabilidad, realizamos una prueba de seguridad en más de 100 sujetos, con una dosis diaria de seis tabletas activas. Además de molestias gastrointestinales leves, no se encontraron problemas significativos de seguridad o efectos secundarios en esta prueba. También descubrimos que tomar las tabletas justo después de las comidas redujo el riesgo de molestias gastrointestinales. Los procedimientos en el estudio propuesto permiten que el sujeto aumente la dosis gradualmente si el sujeto experimenta molestias gastrointestinales significativas. Si el sujeto experimenta un evento adverso grave, se puede dar por terminada su participación.

Resultados: Los investigadores clínicos recopilarán información general como sexo, edad, altura, peso, índice de masa corporal, datos demográficos e historial médico. Además, se obtendrán signos vitales y resultados de exámenes de laboratorio. Estos incluirán la temperatura corporal, el pulso arterial, la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el conteo completo de células sanguíneas, los electrolitos en sangre (K, Na, Cl) y las pruebas de función hepática y renal.

El resultado primario es la tasa de conversión de psicosis a los 2 años al final del seguimiento (104 semanas). La conversión a psicosis se define operativamente según los criterios de POPS (presencia de síntomas psicóticos en SIPS/SOPS). Se requieren dos: (a) al menos un síntoma positivo está presente en un nivel de intensidad psicótico (calificado en el nivel '6' usando SOPS); (b) cualquier síntoma de criterio con suficiente frecuencia y duración o urgencia: el síntoma ha ocurrido durante un período de 1 mes durante al menos 1 hora por día con una frecuencia promedio mínima de 4 días por semana, o el síntoma es gravemente desorganizador o peligroso .

Los resultados secundarios incluyen: (a) la tasa de conversión de psicosis de 1 año al final del período de intervención (52 semanas); (b) puntuaciones de SOPS; (c) puntajes de PANSS; (d) la duración de los síntomas psicóticos; (e) Evaluación Global del Funcionamiento; (f) riesgo predictivo individual de psicosis calculado por la calculadora de riesgo de psicosis NAPLS-2 (Carrion et al., 2016) y la calculadora de riesgo de psicosis SHARP (Zhang et al., 2019); (g) puntajes de la batería cognitiva de consenso MATRICS (MCCB) (Kern et al., 2008; Nuechterlein et al., 2008); (h) el número de participantes que reciben tratamiento antipsicótico durante el ensayo; (i) niveles de biomarcadores de sangre periférica de inflamación, estrés oxidativo y metabolismo. Otros: (a) Eventos adversos graves; (b) los efectos secundarios de SFN y placebo se evaluarán mediante la escala de Evaluación sistemática para eventos emergentes del tratamiento (SAFTEE) (Levine & Schooler, 1986); (c) Cumplimiento de SFN o placebo evaluado mediante BARS; (d) Uso de antidepresivos u otros medicamentos; (e) medidas plasmáticas y urinarias de metabolitos GR.

Debido a la aparición de la pandemia de COVID-19, la tasa de reclutamiento es más lenta de lo esperado. Después de consultar con el comité académico del Centro de Salud Mental de Shanghái, planeamos agregar un análisis a mediano plazo de este ensayo, que se realizará cuando 150 CHR finalice el seguimiento de 2 años con el resultado primario disponible. El análisis examinará el efecto de SFN en la tasa de conversión de psicosis entre estas poblaciones comparando el número de convertidores de psicosis en el grupo SFN (N=75) y en el grupo placebo (N=75).