Psykoosin riskin vähentäminen sulforafaanilla (DROPS-tutkimus)

Tutkimuksen suunnittelu: Tämä tutkimus on suunniteltu satunnaistetuksi, kaksoissokkoutetuksi, lumekontrolloiduksi, kliiniseksi monikeskustutkimukseksi. Sen päätavoitteena on arvioida SFN:n tehoa lumelääkkeeseen verrattuna psykoosin riskin ja muuntumisasteen vähentämisessä CHR-populaatiossa. Yhteensä 300 CHR-kohdetta rekrytoidaan kahdeksaan tutkimuskeskukseen. Kaikille osallistujille annetaan selvitys tutkimuksesta, ja jokaiselta osallistujalta hankitaan tietoinen suostumus ennen osallistumista. Tutkimuksen kestoon sisältyy interventio SFN:llä tai lumelääkettä 52 peräkkäisen viikon ajan ja lisäksi 1 vuoden seuranta. Ensisijainen tulos on psykoosin muuntokerroin seurannan lopussa (104 viikkoa). Toissijaisia ​​tuloksia ovat pääasiassa psykoosin muuntumisaste toimenpiteen lopussa (52 viikkoa), prodromaalisten oireiden vakavuus ja kesto, ennakoiva psykoosin muuntumisen riski, neurokognitiivinen toiminta ja tulehduksen biomarkkerit, oksidatiivinen stressi ja aineenvaihdunta ääreisveressä. Turvallisuustuloksia ovat sivuvaikutukset, vakavat haittatapahtumat, laboratoriotutkimukset, jotka hankitaan kaikilta osallistujilta.

Asetus:Tässä tutkimuksessa on mukana kahdeksan tutkimuskeskusta Kiinassa, mukaan lukien Shanghain mielenterveyskeskus, Shanghai Xuhuin piirin mielenterveyskeskus, Shanghai Pudong Nanhuin mielenterveyskeskus, Suzhou Guangjin sairaala, Keski-Etelän yliopiston toinen Xiangya-sairaala, Guangzhou Huiain sairaala, Tianjin Andingin sairaala, ja Zhengzhoun yliopiston ensimmäinen sidossairaala. Shanghain mielenterveyskeskus on johtava keskus. Ennen koetta kaikille keskuksille tarjotaan tasapuolisesti standardoitua koulutusta haastattelussa ja luokituksessa.

CHR:n tunnistaminen: CHR-kohteet tunnistetaan kasvokkain suoritettavien haastattelujen aikana käyttämällä prodromaalisten oireyhtymien (SIPS) strukturoitua haastattelua (Miller et al., 2002; Miller et al., 2003). CHR-potilaat täyttävät prodromaalisten oireyhtymien (COPS) kriteerit heikentyneen positiivisen oireyhtymän (APSS), lyhytaikaisen jaksottaisen psykoottisen oireyhtymän (BIPS) tai geneettisen riskin ja huononemisen oireyhtymän (GRDS) kriteerit SIPS:n mukaan. CHR-diagnoosin tekee vanhempi psykiatreiden paneeli. CHR-potilaiden prodromaalisten oireiden vakavuus arvioidaan käyttämällä prodromaalisten oireiden asteikkoa (SOPS) (Miller et ai., 1999), joka perustuu SIPS:ään. Lisäksi psykoottisten oireiden vakavuuden arvioinnissa käytetään Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) -asteikkoa.

Osallistumiskriteerit: Tämän tutkimuksen mukaanottokriteerit ovat seuraavat: (a) Koehenkilöt täyttävät CHR:n kriteerit SIPS:n mukaan; (b) Koehenkilöillä ei ole aiemmin ollut psykoosilääkkeiden tai mielialan stabilointilääkkeiden lääkitystä ensimmäisellä tutkimuskäynnillään; c) ikä, 15–45 vuotta; (d) Alle 18-vuotiaiden potilaat ja/tai heidän lailliset huoltajansa voivat ymmärtää ja allekirjoittaa tietoisen suostumuksen ja suostua suorittamaan tutkimustoimenpiteet ja suorittamaan kaikki käynnit ja tutkimukset.

Poissulkemiskriteerit: Tämän tutkimuksen poissulkemiskriteerit ovat seuraavat: (a) Aiemmin skitsofrenia tai jokin muu psykoottinen häiriö; b) vakavat fyysiset sairaudet (ts. sydän- ja neurologiset sairaudet, aivovammat, maksa- ja munuaissairaudet, hematopoieettisen järjestelmän ja immuunijärjestelmän toimintahäiriöt) tai syöpä tai muut vakavat monimutkaiset sairaudet; (c) IQ < 70 on arvioitu Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised -asteikolla Kiinassa, tai se on arvioinut kehitysviiveen tai älyllisen vamman; d) poikkeavat laboratoriotestitulokset, joilla on kliinistä merkitystä ja jotka vaikuttavat tutkijan määrittelemään osallistujien turvallisuuteen; (e) alkoholin, amfetamiinin tai muiden psykostimulanttien aiempi ja/tai nykyinen väärinkäyttö; (f) itsemurha-ajatukset, -suunnitelma tai itsemurhakäyttäytyminen viimeisen kolmen kuukauden aikana; (g) Kliinisesti merkittävä allerginen reaktio parsakaalille; (h) Raskaus tai valmistautuminen raskauteen ja/tai imetys; (i) Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen viimeisten 30 päivän aikana. (j) Muut päätutkijoiden määrittämät olosuhteet, jotka tekevät ehdokaskohteesta sopimattoman tähän tutkimukseen (esim. aggressiivinen käytös, turvallisuusongelmat, seurannan suorittamisen vaikeus jne.).

Tutkimuksessa käytetään seuraavia lopettamis-/keskeytyskriteerejä: (a) Vapaaehtoinen keskeyttäminen koehenkilön toimesta, joka voi milloin tahansa keskeyttää osallistumisensa tutkimukseen, sanotun kuitenkaan rajoittamatta lisäarviointia ja -hoitoa; (b) Tutkijan arvioiman pöytäkirjan vakava laiminlyönti; (c) Tutkittava täyttää psykoosiin siirtymisen kriteerit; (d) Tutkittava täyttää poissulkemiskriteerit toimenpiteen aikana (esim. fyysiset sairaudet, raskaus jne.).

Interventiot: Yhteensä 300 CHR-potilasta jaetaan satunnaisesti SFN-ryhmään (n = 150) tai plaseboryhmään (n = 150). Intervention kesto SFN:llä tai lumelääkkeellä on 52 peräkkäistä viikkoa. SFN toimitetaan sen prekursorina GR yhdessä konversioentsyymin, myrosinaasin kanssa, joka muuttaa GR:n SFN:ksi kehossa. Annostus on kuusi aktiivista tablettia (411 μmol GR) päivässä. ZHIYINGUOSU, SFN:ää tuottava ravintolisä, tarjoaa veloituksetta Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Kiina). Lumeryhmälle annetaan kuusi lumetablettia päivässä. Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd valmistaa tasaisesti aktiivisia ja lumetabletteja, joilla on sama ulkonäkö ja samanlainen tuoksu ja maku. (Kiina). Potilaan hoitomyöntyvyyttä arvioidaan käyttämällä BARS-asteikkoa (Brief Adherence Rating Scale). BARS on lyhyt, lyijykynäpaperi, kliinikon hallinnoima hoitoon sitoutumisen arviointilaite. Se koostuu neljästä kysymyksestä: kolmesta kysymyksestä ja yleisestä visuaalisesta analogisesta arviointiasteikosta potilaan viimeisen kuukauden aikana ottamien annosten osuuden arvioimiseksi (Byerly, Nakonezny ja Rush, 2008). Tablettien laskenta suoritetaan kuukausittain koko interventiojakson ajan. Intervention jälkeen suoritetaan 1 vuoden seuranta. Antipsykoottien tai masennuslääkkeiden tilapäinen käyttö on sallittua koko kokeen ajan hoitavan lääkärin suosituksesta ja tiedot lääkkeistä, annostuksesta, hoitojaksosta ja perusteluista tallennetaan.

Turvallisuus: Siedettävyyden arvioimiseksi teimme turvallisuustestin yli 100 henkilölle, vuorokausiannos on kuusi aktiivista tablettia. Lievää maha-suolikanavan epämukavuutta lukuun ottamatta tässä testissä ei havaittu merkittäviä turvallisuus- tai sivuvaikutusongelmia. Havaitsimme myös, että tablettien ottaminen heti aterian jälkeen vähensi maha-suolikanavan epämukavuuden riskiä. Ehdotetun tutkimuksen menetelmät sallivat potilaan suurentaa annosta asteittain, jos koehenkilöllä on merkittävää ruoansulatuskanavan epämukavuutta. Jos tutkittavalla on vakava haittatapahtuma, hänen osallistumisensa voidaan lopettaa.

Tulokset: Kliiniset tutkijat keräävät yleisiä tietoja, kuten sukupuolen, iän, pituuden, painon, painoindeksin, väestötiedot ja sairaushistorian. Lisäksi saadaan elintoimintoja ja laboratoriotutkimustuloksia. Näitä ovat kehon lämpötila, valtimopulssi, verenpaine, syke, täydellinen verisolujen määrä, veren elektrolyytit (K, Na, Cl) sekä maksan ja munuaisten toimintakokeet.

Ensisijainen tulos on 2 vuoden psykoosin muuntokerroin seurannan lopussa (104 viikkoa). Psykoosikonversio määritellään toiminnallisesti POPS:n (psykoottisten oireiden esiintyminen SIPS:ssä/SOPS:ssä) kriteerien mukaan. Vaaditaan kaksi: (a) vähintään yksi positiivinen oire on psykoottisella intensiteetillä (luokitustasolla 6 SOPS:n avulla); b) mikä tahansa riittävän usein ja riittävän pitkäkestoinen tai kiireellinen kriteerioire: oiretta on ilmennyt yhden kuukauden aikana vähintään 1 tunnin ajan päivässä vähintään 4 päivänä viikossa tai oire on vakavasti häiritsevä tai vaarallinen .

Toissijaisia ​​seurauksia ovat: (a) 1 vuoden psykoosin muuntokurssi interventiojakson lopussa (52 viikkoa); (b) SOPS-pisteet; (c) PANSS-pisteet; d) psykoottisten oireiden kesto; (e) yleinen toiminnan arviointi; (f) NAPLS-2-psykoosiriskilaskimella (Carrion et al., 2016) ja SHARP-psykoosiriskilaskimella (Zhang et al., 2019) laskettu yksilöllinen ennakoiva psykoosiriski; (g) MATRICS-konsensuskognitiivisen akun (MCCB) tulokset (Kern et al., 2008; Nuechterlein et ai., 2008); h) niiden osallistujien määrä, jotka saavat antipsykoottista hoitoa tutkimuksen aikana; (i) perifeerisen veren tulehduksen, oksidatiivisen stressin ja aineenvaihdunnan biomarkkereiden tasot. Muut: a) vakavat haittatapahtumat; (b) SFN:n ja lumelääkkeen sivuvaikutukset arvioidaan SAFTEE-asteikolla (Levine & Schooler, 1986); (c) SFN:n tai lumelääkkeen noudattaminen arvioituna BARS:n avulla; (d) masennuslääkkeiden tai muiden lääkkeiden käyttö; (e) GR-metaboliittien plasma- ja virtsamittaukset.

COVID-19-pandemian esiintymisen vuoksi rekrytointiaste on odotettua hitaampaa. Kuultuamme Shanghain mielenterveyskeskuksen akateemista komiteaa aiomme lisätä tähän kokeeseen keskipitkän aikavälin analyysin, joka suoritetaan, kun 150 CHR:ää on päättänyt 2 vuoden seurannan ensisijaisella tuloksella. Analyysissa tarkastellaan SFN:n vaikutusta psykoosien muuntumisasteeseen näissä populaatioissa vertaamalla psykoosin muuntajia SFN-ryhmässä (N=75) ja lumeryhmässä (N=75).