Risico op psychose verminderen door sulforafaan (DROPS-onderzoek)

Studieopzet: Deze studie is opgezet als een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, klinische multicenter studie. Het belangrijkste doel is om de werkzaamheid van SFN versus placebo te evalueren bij het verminderen van het risico en de conversieratio van psychose in de CHR-populatie. In totaal zullen 300 CHR-proefpersonen worden geworven in acht onderzoekscentra. Alle deelnemers krijgen uitleg over het onderzoek en voor deelname wordt van elke deelnemer geïnformeerde toestemming verkregen. De duur van het onderzoek omvat een interventie met SFN of placebo gedurende 52 opeenvolgende weken en een aanvullende follow-up van 1 jaar. De primaire uitkomstmaat is het conversiepercentage van psychose aan het einde van de follow-up (104 weken). De secundaire uitkomstmaten omvatten voornamelijk conversiepercentage van psychose aan het einde van de interventie (52 weken), de ernst en de duur van prodromale symptomen, voorspellend risico op psychoseconversie, neurocognitief functioneren en biomarkers van ontsteking, oxidatieve stress en metabolisme in perifeer bloed. Veiligheidsresultaten omvatten bijwerkingen, ernstige ongewenste voorvallen, laboratoriumtests, die van alle deelnemers zullen worden verkregen.

Omgeving: Bij deze studie zijn acht onderzoekscentra in China betrokken, waaronder het Shanghai Mental Health Center, het Shanghai Xuhui District Mental Health Center, het Shanghai Pudong Nanhui Mental Health Center, het Suzhou Guangji Hospital, het Second Xiangya Hospital van de Central South University, het Guangzhou Huiai Hospital, het Tianjin Anding Hospital, en het eerste aangesloten ziekenhuis van de universiteit van Zhengzhou. Shanghai Mental Health Centre is het leidende centrum. Voorafgaand aan het proces zullen alle centra in gelijke mate gestandaardiseerde training in interviewen en beoordelen krijgen.

CHR-identificatie: CHR-subjecten zullen worden geïdentificeerd in de loop van face-to-face interviews met behulp van het gestructureerde interview voor prodromale syndromen (SIPS) (Miller et al., 2002; Miller et al., 2003). CHR-proefpersonen voldoen aan de criteria van prodromale syndromen (COPS) voor het verzwakte positieve symptoomsyndroom (APSS), kort intermitterend psychotisch syndroom (BIPS) of genetisch risico en verslechteringssyndroom (GRDS) volgens de SIPS. De CHR-diagnose zal worden gesteld door een panel van ervaren psychiaters. De ernst van de prodromale symptomen van CHR-patiënten zal worden beoordeeld met behulp van de schaal van prodromale symptomen (SOPS) (Miller et al., 1999) op basis van SIPS. Daarnaast zal de Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) worden gebruikt om de ernst van psychotische symptomen te beoordelen.

Inclusiecriteria: De inclusiecriteria van deze studie zijn als volgt: (a) Proefpersonen voldoen aan de criteria van CHR volgens SIPS; (b) Proefpersonen zullen bij hun eerste studiebezoek geen voorgeschiedenis hebben van medicatie met antipsychotica of stemmingsstabilisatoren; (c) Leeftijd, tussen 15 en 45 jaar; (d) Patiënten en/of hun wettelijke voogden voor personen jonger dan 18 jaar, kunnen geïnformeerde toestemming begrijpen en ondertekenen, en stemmen ermee in om de onderzoeksinterventies te nemen en alle bezoeken en onderzoeken af ​​te ronden.

Uitsluitingscriteria: De uitsluitingscriteria van deze studie zijn als volgt: (a) Een voorgeschiedenis van schizofrenie of een andere psychotische stoornis; (b) ernstige lichamelijke ziekten (dwz hart- en neurologische ziekten, hersentrauma, lever- en nierziekten, disfunctie van het hematopoëtische systeem en het immuunsysteem), of kanker, of andere ernstige gecompliceerde ziekten; (c) IQ < 70 wordt beoordeeld door Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised in China, of een specifieke ontwikkelingsachterstand of verstandelijke beperking; (d) Abnormale laboratoriumtestresultaten met klinische significantie die de veiligheid van deelnemers zullen beïnvloeden, zoals bepaald door de onderzoeker; (e) Een vroeger en/of huidig ​​misbruik van alcohol, amfetamine of andere psychostimulantia; (f) Suïcidale gedachten, plannen of suïcidaal gedrag in de afgelopen 3 maanden; (g) Klinisch significante allergische reactie op broccoli; (h) Zwangerschap of voorbereiding op zwangerschap en/of borstvoeding; (i) Deelname aan een ander klinisch onderzoek in de afgelopen 30 dagen. (j) Andere omstandigheden die de kandidaat-proefpersoon ongeschikt maken voor dit onderzoek, zoals bepaald door de hoofdonderzoekers (bijv. agressief gedrag, bezorgdheid over de veiligheid, moeilijkheden om de follow-up te voltooien, enz.).

De studie zal de volgende exit-/beëindigingscriteria gebruiken: (a) Vrijwillige stopzetting door de proefpersoon die te allen tijde vrij is om zijn of haar deelname aan de studie te beëindigen, zonder afbreuk te doen aan verdere beoordeling en behandeling; (b) Ernstige niet-naleving van het protocol zoals beoordeeld door de onderzoeker; (c) Proefpersoon voldoet aan criteria voor overgang naar psychose; (d) Onderwerp voldoet aan uitsluitingscriteria tijdens de interventie (bijv. lichamelijke ziekten, zwangerschap, enz.).

Interventies: In totaal worden 300 CHR-proefpersonen willekeurig toegewezen aan de SFN-groep (n = 150) of placebogroep (n = 150). De interventieduur met SFN of placebo is 52 aaneengesloten weken. SFN wordt geleverd als zijn voorloper GR samen met een conversie-enzym, myrosinase, dat GR omzet in SFN in het lichaam. De dosering is zes werkzame tabletten (411 μmol GR) per dag. ZHIYINGUOSU, SFN-producerend voedingssupplement, wordt gratis geleverd door Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (China). De placebogroep krijgt zes placebotabletten per dag. Actieve en placebo-tabletten worden uniform vervaardigd met hetzelfde uiterlijk en vergelijkbare geur en smaak door Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (China). De therapietrouw van de patiënt wordt beoordeeld met behulp van de Brief Adherence Rating Scale (BARS). De BARS is een kort, door een arts toe te dienen therapietrouw-beoordelingsinstrument van potloodpapier. Het bestaat uit vier items: drie vragen en een algehele visuele analoge beoordelingsschaal om het aandeel van de doses die de patiënt in de afgelopen maand heeft ingenomen te beoordelen (Byerly, Nakonezny, & Rush, 2008). Het tellen van de tabletten zal gedurende de gehele interventieperiode maandelijks worden uitgevoerd. Na de interventie vindt een follow-up van 1 jaar plaats. Tijdelijk gebruik van antipsychotica of antidepressiva is toegestaan ​​tijdens het hele onderzoek op basis van de aanbeveling van de behandelend clinicus, en de informatie over specifieke medicijnen, dosering, behandelingsperiode en reden zal worden vastgelegd.

Veiligheid: Om de verdraagbaarheid te evalueren, hebben we een veiligheidstest uitgevoerd bij meer dan 100 proefpersonen, met een dagelijkse dosering van zes actieve tabletten. Afgezien van milde gastro-intestinale ongemakken, werden er geen significante veiligheids- of bijwerkingenproblemen gevonden in deze test. We ontdekten ook dat het innemen van de tabletten vlak na de maaltijd het risico op gastro-intestinale ongemakken verminderde. Procedures in het voorgestelde onderzoek stellen de proefpersoon in staat de dosering geleidelijk te verhogen als de proefpersoon aanzienlijke gastro-intestinale ongemakken ervaart. Als de proefpersoon een ernstig ongewenst voorval ervaart, kan zijn of haar deelname worden beëindigd.

Resultaten: Klinische onderzoekers verzamelen algemene informatie zoals geslacht, leeftijd, lengte, gewicht, body mass index, demografische gegevens en medische geschiedenis. Bovendien zullen vitale functies en resultaten van laboratoriumtests worden verkregen. Deze omvatten lichaamstemperatuur, arteriële polsslag, bloeddruk, hartslag, volledig aantal bloedcellen, bloedelektrolyten (K, Na, Cl) en lever- en nierfunctietesten.

De primaire uitkomstmaat is de 2-jarige conversieratio van psychose aan het einde van de follow-up (104 weken). Psychoseconversie wordt operationeel gedefinieerd volgens de criteria van POPS (aanwezigheid van psychotische symptomen in SIPS/SOPS). Er zijn er twee vereist: (a) er is ten minste één positief symptoom aanwezig op een psychotisch intensiteitsniveau (beoordeeld op niveau '6' met behulp van SOPS); (b) elk criteriumsymptoom met voldoende frequentie en duur of urgentie: het symptoom is opgetreden gedurende een periode van 1 maand gedurende ten minste 1 uur per dag met een minimale gemiddelde frequentie van 4 dagen per week, of het symptoom is ernstig ontregelend of gevaarlijk .

De secundaire uitkomsten omvatten: (a) het 1-jarige conversiepercentage van psychose aan het einde van de interventieperiode (52 weken); (b) scores van SOPS; (c) scores van PANSS; (d) de duur van psychotische symptomen; (e) Algemene beoordeling van het functioneren; (f) individueel voorspellend risico op psychose berekend door NAPLS-2 psychoserisicocalculator (Carrion et al., 2016) en SHARP psychoserisicocalculator (Zhang et al., 2019); (g) scores van MATRICS consensus cognitieve batterij (MCCB) (Kern et al., 2008; Nuechterlein et al., 2008); (h) het aantal deelnemers dat tijdens het onderzoek een antipsychotische behandeling krijgt; (i) niveaus van perifere bloedbiomarkers van ontsteking, oxidatieve stress en metabolisme. Overige: (a) Ernstige bijwerkingen; (b) bijwerkingen van SFN en placebo zullen worden beoordeeld met behulp van de Systematic Assessment For Treatment Emergent Events (SAFTEE)-schaal (Levine & Schooler, 1986); (c) Naleving van SFN of placebo beoordeeld met behulp van BARS; (d) Gebruik van antidepressiva of andere medicijnen; (e) plasma- en urinaire metingen van GR-metabolieten.

Vanwege het optreden van de COVID-19-pandemie is het wervingspercentage langzamer dan verwacht. Na overleg met de academische commissie van het Shanghai Mental Health Center, zijn we van plan om een ​​middellangetermijnanalyse van deze studie toe te voegen, die zal worden uitgevoerd wanneer 150 CHR de follow-up van 2 jaar hebben voltooid en de primaire uitkomst beschikbaar is. De analyse zal het effect van SFN op het conversiepercentage van psychose onder deze populaties onderzoeken door het aantal psychose-converters in de SFN-groep (N=75) en in de placebogroep (N=75) te vergelijken.