Réduction du risque de psychose par le sulforaphane (essai DROPS)

Conception de l'étude : Cette étude est conçue comme un essai clinique multicentrique randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Son objectif principal est d'évaluer l'efficacité du SFN par rapport au placebo dans la diminution du risque et du taux de conversion de la psychose dans la population CHR. Au total, 300 sujets CHR seront recrutés dans huit centres de recherche. Tous les participants recevront une explication sur l'étude et un consentement éclairé sera obtenu de chaque participant avant la participation. La durée de l'étude comprend une intervention avec SFN ou un placebo pendant 52 semaines consécutives et un suivi supplémentaire d'un an. Le critère de jugement principal est le taux de conversion de la psychose à la fin du suivi (104 semaines). Les critères de jugement secondaires incluent principalement le taux de conversion de la psychose à la fin de l'intervention (52 semaines), la gravité et la durée des symptômes prodromiques, le risque prédictif de conversion de la psychose, le fonctionnement neurocognitif et les biomarqueurs de l'inflammation, du stress oxydatif et du métabolisme dans le sang périphérique. Les résultats de sécurité comprennent les effets secondaires, les événements indésirables graves, les tests de laboratoire, qui seront obtenus de tous les participants.

Cadre : Cette étude implique huit centres de recherche en Chine, notamment le centre de santé mentale de Shanghai, le centre de santé mentale du district de Shanghai Xuhui, le centre de santé mentale Pudong Nanhui de Shanghai, l'hôpital Suzhou Guangji, le deuxième hôpital Xiangya de l'université Central South, l'hôpital Guangzhou Huiai, l'hôpital Tianjin Anding, et le premier hôpital affilié de l'Université de Zhengzhou. Le centre de santé mentale de Shanghai est le principal centre. Avant l'essai, une formation standardisée en matière d'entretien et d'évaluation sera dispensée à tous les centres de manière égale.

Identification des RSC : Les sujets RSC seront identifiés au cours d'entretiens en face à face à l'aide de l'entretien structuré pour les syndromes prodromiques (SIPS) (Miller et al., 2002 ; Miller et al., 2003). Les sujets CHR répondent aux critères des syndromes prodromiques (COPS) pour le syndrome des symptômes positifs atténués (APSS), le syndrome psychotique intermittent bref (BIPS) ou le syndrome de risque et de détérioration génétique (GRDS) selon le SIPS. Le diagnostic CHR sera posé par un panel de psychiatres seniors. La sévérité des symptômes prodromiques des sujets CHR sera évaluée à l'aide de l'échelle des symptômes prodromiques (SOPS) (Miller et al., 1999) basée sur le SIPS. De plus, l'échelle des syndromes positifs et négatifs (PANSS) sera utilisée pour évaluer la gravité des symptômes psychotiques.

Critères d'inclusion : les critères d'inclusion de cette étude sont les suivants : (a) les sujets répondent aux critères de CHR selon SIPS ; (b) Les sujets n'auront aucun antécédent de traitement médicamenteux avec des antipsychotiques ou des stabilisateurs de l'humeur lors de leur première visite d'étude ; (c) Âge, compris entre 15 et 45 ans ; (d) Les patients et/ou leurs tuteurs légaux pour les personnes de moins de 18 ans peuvent comprendre et signer un consentement éclairé, et accepter de prendre les interventions de l'étude et d'effectuer toutes les visites et tous les examens.

Critères d'exclusion : les critères d'exclusion de cette étude sont les suivants : (a) antécédents de schizophrénie ou de tout autre trouble psychotique ; (b) Maladies physiques graves (par exemple, maladies cardiaques et neurologiques, traumatismes cérébraux, maladies du foie et des reins, dysfonctionnement du système hématopoïétique et du système immunitaire), ou cancer ou autres maladies graves compliquées ; (c) un QI < 70 est évalué par l'échelle d'intelligence de Wechsler pour adultes révisée en Chine, ou une spécificité du retard de développement ou de la déficience intellectuelle ; (d) résultats de tests de laboratoire anormaux ayant une signification clinique qui affecteront la sécurité des participants, tel que déterminé par l'investigateur ; (e) Un abus passé et/ou actuel d'alcool, d'amphétamines ou de tout autre psychostimulant ; (f) Idées suicidaires, plan ou comportement suicidaire au cours des 3 derniers mois ; (g) Réaction allergique cliniquement significative au brocoli; (h) Grossesse ou préparation à une grossesse et/ou allaitement ; (i) Participation à un autre essai clinique au cours des 30 derniers jours. (j) Autres conditions qui rendent le sujet candidat inadapté à cette étude, telles que déterminées par les chercheurs principaux (par exemple, comportement agressif, problèmes de sécurité, difficulté à terminer le suivi, etc.).

L'étude utilisera les critères de sortie/d'arrêt suivants : (a) Abandon volontaire par le sujet qui est libre à tout moment d'arrêter sa participation à l'étude, sans préjudice d'une évaluation et d'un traitement ultérieurs ; (b) Non-respect grave du protocole tel que jugé par l'investigateur ; (c) Le sujet répond aux critères de transition vers la psychose ; (d) Le sujet répond aux critères d'exclusion pendant l'intervention (par exemple, maladies physiques, grossesse, etc.).

Interventions : Un total de 300 sujets CHR seront répartis au hasard dans le groupe SFN (n = 150) ou dans le groupe placebo (n = 150). La durée de l'intervention avec SFN ou placebo est de 52 semaines consécutives. Le SFN sera livré sous forme de GR précurseur avec une enzyme de conversion, la myrosinase, qui convertit le GR en SFN dans le corps. La posologie est de six comprimés actifs (411 μmol GR) par jour. ZHIYINGUOSU, complément alimentaire producteur de SFN, est fourni gratuitement par Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Chine). Le groupe placebo recevra six comprimés placebo par jour. Les comprimés actifs et placebo sont fabriqués uniformément avec la même apparence et une odeur et un goût similaires par Shenzhen Fushan Biotech Co., Ltd. (Chine). L'observance du patient sera évaluée à l'aide de la Brief Adherence Rating Scale (BARS). Le BARS est un bref instrument d'évaluation de l'observance administré par un clinicien, au moyen d'un papier-crayon. Il se compose de quatre items : trois questions et une échelle d'évaluation visuelle analogique globale pour évaluer la proportion de doses prises par le patient au cours du mois précédent (Byerly, Nakonezny, & Rush, 2008). Le comptage des comprimés sera effectué mensuellement pendant toute la période d'intervention. Après intervention, un suivi d'un an sera effectué. L'utilisation temporaire d'antipsychotiques ou d'antidépresseurs est autorisée pendant tout l'essai sur la base de la recommandation du clinicien traitant, et les informations sur les médicaments spécifiques, la posologie, la durée du traitement et la justification seront enregistrées.

Sécurité : Pour évaluer la tolérance, nous avons effectué un test de sécurité sur plus de 100 sujets, avec une posologie quotidienne de six comprimés actifs. Hormis un léger inconfort gastro-intestinal, aucun problème de sécurité ou d'effet secondaire significatif n'a été trouvé dans ce test. Nous avons également constaté que la prise des comprimés juste après les repas réduisait le risque d'inconfort gastro-intestinal. Les procédures de l'étude proposée permettent au sujet d'augmenter progressivement la dose si le sujet éprouve un inconfort gastro-intestinal important. Si le sujet subit un événement indésirable grave, sa participation peut être interrompue.

Résultats : Les investigateurs cliniques recueilleront des informations générales telles que le sexe, l'âge, la taille, le poids, l'indice de masse corporelle, les données démographiques et les antécédents médicaux. De plus, les signes vitaux et les résultats des tests de laboratoire seront obtenus. Ceux-ci comprendront la température corporelle, le pouls artériel, la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la numération globulaire complète, les électrolytes sanguins (K, Na, Cl) et les tests des fonctions hépatique et rénale.

Le critère de jugement principal est le taux de conversion à 2 ans de la psychose à la fin du suivi (104 semaines). La conversion psychotique est définie opérationnellement selon les critères du POPS (présence de symptômes psychotiques dans SIPS/SOPS). Deux sont requis : (a) au moins un symptôme positif est présent à un niveau d'intensité psychotique (évalué au niveau « 6 » à l'aide du SOPS) ; (b) tout symptôme critère à une fréquence et une durée ou une urgence suffisantes : le symptôme s'est produit sur une période de 1 mois pendant au moins 1 heure par jour à une fréquence moyenne minimale de 4 jours par semaine, ou le symptôme est gravement désorganisant ou dangereux .

Les critères de jugement secondaires comprennent : (a) le taux de conversion de la psychose sur un an à la fin de la période d'intervention (52 semaines) ; (b) des dizaines de SOPS ; (c) des scores de PANSS ; (d) la durée des symptômes psychotiques; (e) Évaluation globale du fonctionnement ; (f) risque prédictif individuel de psychose calculé par le calculateur de risque de psychose NAPLS-2 (Carrion et al., 2016) et le calculateur de risque de psychose SHARP (Zhang et al., 2019) ; (g) scores de la batterie cognitive consensuelle MATRICS (MCCB) (Kern et al., 2008 ; Nuechterlein et al., 2008) ; (h) le nombre de participants qui reçoivent un traitement antipsychotique pendant l'essai; (i) niveaux de biomarqueurs sanguins périphériques de l'inflammation, du stress oxydatif et du métabolisme. Autres : (a) événements indésirables graves ; (b) les effets secondaires du SFN et du placebo seront évalués par l'échelle SAFTEE (Systematic Assessment For Treatment Emergent Events) (Levine & Schooler, 1986); (c) Conformité au SFN ou au placebo évaluée à l'aide de BARS ; (d) Utilisation d'antidépresseurs ou d'autres médicaments ; (e) mesures plasmatiques et urinaires des métabolites GR.

En raison de la survenue de la pandémie de COVID-19, le taux de recrutement est plus lent que prévu. Après avoir consulté le comité académique du Centre de santé mentale de Shanghai, nous prévoyons d'ajouter une analyse à moyen terme de cet essai, qui sera effectuée lorsque 150 CHR auront terminé le suivi de 2 ans avec le résultat principal disponible. L'analyse examinera l'effet du SFN sur le taux de conversion de la psychose parmi ces populations en comparant le nombre de convertisseurs de psychose dans le groupe SFN (N = 75) et dans le groupe placebo (N = 75).